来那替尼的合成
在过去的几十年中,药物化学家开发出了各种各样的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其中一些已经证明是重要的抗癌药物。来那替尼的合成路线是一种膜氧化反应,杂环的构建与醇酸酯化反应,下面是合成路线的详细说明:
首先,对硝基苯乙酮与邻二氯苯合成中间体1,中间体1在DIBALH的还原下得到醇2,然后2和三氯甲烷发生相互作用,进而得到以放电脱氢为前体的中间体3;中间体3和环戊酮在DMSO的存在下发生亲核加成反应生成中间体4,再经过Boc和脱甲基后得到化合物5。
在化合物5的基础上,先后经历醛氧化、锁核环生成、第一次杂环芳香性延迟清除、烯烃生成、羟乙酰氯渗透、丙酰化、脱Boc保护基、二次杂芳清除、环氧氨化和酰胺交换等多重反应,最终合成出来目标产物来那替尼。
应用及临床前研究
来那替尼的前身是伊马替尼,这是第一代小分子靶向肿瘤药物格列卫(Gleevec)的原型结构。在临床前的研究中,来那替尼也表现出良好的细胞毒性,并仅对激酶活性突变体显示亲合力。
来那替尼作为一种口服抗癌药物,广泛应用于HER2阳性乳腺癌、EGFR突变阳性非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌以及多发性骨髓瘤等多种肿瘤。它通过抑制肿瘤细胞的信号通路,抑制肿瘤细胞的增殖和转移,从而达到治疗肿瘤的效果。目前来那替尼已被FDA批准并上市,被广泛应用于临床治疗。
总结
作为一种新的小分子抗癌药物,来那替尼的良好效果和广泛适用性,为临床治疗提供了一种新的手段。来那替尼的合成,基于化学反应机理的优化和创新,不仅为药物的合成提供了参考,还为后续抗癌药物的设计和发展提供了新的思路和方法。