阿昔替尼
生产厂家:孟加拉碧康制药股份有限公司
功能主治:进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者
用法用量: 用法用量 有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。 推荐剂量 1、阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg(每日两次)。 阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时(见【药代动力学】)。 应用一杯水送服阿昔替尼。 2、只要观察到了临床获益,就应继续治疗,或直至发生不能接受的毒性,该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。 3、如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量。 应按常规服用下一次处方剂量。 剂量调整指南 建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量。 一、在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量: 1、能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应(根据美国国立癌症研究所(NCI)不良事件常见术语标准[CTCAE])、血压正常、未接受降压药物治疗。 当推荐从5mgBID开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mgBID,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mgBID。 2、在治疗过程中,一些药物不良反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药,或降低阿昔替尼剂量(见【注意事项】)。 如果需要从5mgBID开始减量,则推荐剂量为3mgBID。 如果需要再次减量,则推荐剂量为2mgBID。 二、合用CYP3A4/5强效抑制剂: 1、应避免合用CYP3A4/5强效抑制剂(比如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。 建议选择无CYP3A4/5抑制潜能或有CYP3A4/5微弱抑制潜能的药物作为替代的合用药物。 2、尽管尚未在接受CYP3A4/5强效抑制剂的患者中进行阿昔替尼剂量调整的研究,但如果必须与CYP3A4/5强效抑制剂合用,建议将阿昔替尼的剂量减半,因为预计降低剂量后,阿昔替尼血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)将调整至不与抑制剂合用的AUC范围内。 3、可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。 如果停止与强效抑制剂合用,应将阿昔替尼剂量恢复至(当经过3-5个抑制剂半衰期后)开始CYP3A4/5强效抑制剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】和【药代动力学】)。 4、合用强效CYP3A4/5诱导剂阿昔替尼与强效CYP3A4/5诱导剂合用可能降低阿昔替尼的血浆浓度(见【药物相互作用】)。 建议选择无或仅有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物作为替代的合用药物。 5、尽管尚未在接受强效CYP3A4/5诱导剂的患者中研究阿昔替尼剂量调整,但如果必须与强效CYP3A4/5诱导剂合用,建议逐渐增加阿昔替尼的剂量。 据报道,大剂量强效CYP3A4/5诱导剂的最大诱导作用在合用该诱导剂治疗一周内出现。 如果阿昔替尼的剂量增加,应仔细监测患者的毒性。 6、一些不良药物反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼治疗,和/或降低阿昔替尼的剂量(见【注意事项】)。 如果停止与强效诱导剂合用,应立即将阿昔替尼的剂量恢复至开始强效CYP3A4/5诱导剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】)。
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阿昔替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,作用于细胞内多个信号通路,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和肿瘤血管新生通路(VEGF)等。由于其高选择性和有效的抗肿瘤活性,阿昔替尼成为治疗晚期肾癌的一线药物。然而,一些研究表明,阿昔替尼的治疗效果可能会受到耐药性的限制。
阿昔替尼的耐药主要来源于肿瘤细胞内的一系列变化,其中包括细胞内突变、信号通路激活和转运机制改变等。一项发表在《癌症细胞》杂志上的研究发现,部分患者的肿瘤细胞中存在PIK3CA基因突变和HER2基因扩增,这些突变可能降低阿昔替尼对肿瘤的敏感性。此外,研究还发现,某些耐药机制可能与细胞内信号通路的异常激活有关,比如AMPK信号通路的活性下调可能导致阿昔替尼的脱敏性。
尽管阿昔替尼耐药存在挑战,但科学家们仍然致力于探索应对耐药的策略。一种方法是联合用药,即将阿昔替尼与其他靶向药物或免疫疗法结合使用。例如,一项研究表明,将阿昔替尼与mTOR抑制剂Everolimus联合应用可以提高肾癌患者的生存率。此外,一些研究还尝试通过抑制耐药机制,如修复DNA损伤的机制,来提高阿昔替尼的疗效。
针对
阿昔替尼耐药的处理还需要更加个体化的策略。目前,一些研究正在探索利用肿瘤组织样本中的分子标志物来预测患者对阿昔替尼的耐药性。研究人员通过分析肿瘤组织中的基因表达、蛋白质表达和DNA甲基化等特征,试图找到与耐药相关的标志物,以便为患者制定个性化的治疗方案。
总体而言,阿昔替尼作为一种有效的肾癌治疗药物,其耐药性仍然是一个需要解决的问题。然而,科学家们正通过联合用药以及个体化治疗的努力,为提高阿昔替尼的疗效开辟新的途径。随着进一步研究的展开,我们相信将会有更多的突破性进展,帮助降低阿昔替尼耐药性带来的困扰,最终改善肾癌患者的生存率。