他拉唑帕尼是一种新的口服PARP抑制剂,已获得美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗BRCA基因突变的转移性乳腺癌患者。PARP-1是一种广泛表达的细胞质核酸酶,与DNA损伤修复相关,PARP抑制剂可干扰肿瘤细胞的DNA修复能力,使肿瘤细胞死亡。
他拉唑帕尼的药效学特点为选择性抑制PARP-1和PARP-2,阻断细胞通过PARP途径进行DNA修复,导致BRCA基因缺失细胞的基因不稳定性加剧,最终导致癌细胞凋亡或致死。因为癌细胞成人DNA修复功能异常,因而对PARP抑制剂敏感,而正常细胞表现出良好的耐受性。
他拉唑帕尼的合成主要包括7个步骤,分别是;以2,6-二氯苯胺为起始原料,与亚硝酸钠反应得到2,6-二氯-4-硝基苯胺,进一步经过磺酸化并使其与丁二酸酰氧结合成5,6-双氢-(4H)-氧嘧啶-7-磺酰-2,6-二氯-4-硝基苯胺,再分别经过格氏反应,四氢呋喃脱水,咪唑酰化反应,氢化还原等步骤,最终得到他拉唑帕尼。
他拉唑帕尼合成产生的问题主要为反应选择性,化学稳定性以及产量问题。针对这些问题,研究者不断试验和改进反应体系,进行酶促合成或改变反应条件等方法以提高合成效率及产量。
目前,他拉唑帕尼已经在多项临床前和临床研究中证明了治疗安全性和有效性,主要包括研究其对于不同类型的癌症的治疗效果,评估合成反应优化对其药效改进的影响等。未来,随着替代方法的提高和其产量的提升,他拉唑帕尼有望成为癌症治疗的重要新药。