正常情况下,细胞会在DNA受损时通过两种主要的修复机制来修复DNA,分别为HR(同源重组)和NHEJ(非同源末端连接)。而PARP酶在这两个修复机制中起到重要的作用。而在细胞发生DNA损伤时,PARP酶会定位到这些损伤部位,激活并招募其他修复因子来完成DNA修复的过程。
然而,使用PARP抑制剂如尼拉帕利,可以抑制PARP酶的活性,进而阻断了细胞的DNA修复机制。这样一来,细胞就无法对DNA的损伤进行及时和有效的修复。当细胞在这种无法修复DNA损伤的情况下继续进行细胞分裂时,会出现更多的DNA错误复制或错误修复,导致细胞死亡。
值得注意的是,对于肿瘤细胞而言,它们本身可能存在DNA修复机制的缺陷,尤其是HR修复机制的缺陷,这使得它们对PARP抑制剂的敏感性更高。相比之下,正常的细胞往往具有完整且正常的DNA修复机制,对PARP抑制剂的敏感性较低。这为尼拉帕利能够更加有针对性地作用于肿瘤细胞提供了可能性。
尼拉帕利的广泛应用主要集中在卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的治疗中。这些癌症往往与 BRCA1 和 BRCA2 基因的突变有关,这些基因本身参与了DNA修复的过程。由于BRCA基因突变使细胞HR修复机制出现缺陷,肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性增加。因此,使用尼拉帕利作为治疗手段可以更有针对性地消除这些具有BRCA基因突变的肿瘤细胞。
总之,尼拉帕利通过干扰细胞DNA修复的机制,通过抑制PARP酶的活性,导致细胞无法有效修复DNA损伤,进而触发细胞死亡。其作用机制主要是基于肿瘤细胞存在的DNA修复机制缺陷,使得尼拉帕利在卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌等癌症的治疗中表现出更好的疗效。随着进一步的研究和临床实践,尼拉帕利的应用前景将会更加广阔。