脊髓性肌萎缩症
概述
是一种常染色体隐性遗传的退行性神经肌肉疾病
主要表现为肢体近端和躯干肌肉进行性、对称性无力及萎缩
与运动神经元存活基因1（SMN1）的缺失或突变有关
以多学科管理为主，除使用药物治疗外，同时给予营养管理、呼吸支持、脊柱骨关节管理和康复管理
定义
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的常染色体隐性遗传的退行性神经肌肉疾病。
主要累及脊髓中负责将脑发出的运动控制信号传递给全身的骨骼肌的前角运动神经元。
当前角运动神经元病变会引起肢体近端、躯干肌肉包括呼吸肌对称的、逐渐加重的无力和萎缩，患者最终死于呼吸衰竭和严重的肺部感染。
常染色体隐性遗传是指来自父母双方的基因位于常染色体上，需要同时获得2个致病基因时才引起疾病。
分型或分类
根据患者发病年龄和病情严重程度，将SMA分为以下4型：
Ⅰ型（急性婴儿型），是SMA中最严重的一种，通常在出生后６个月内发病。患儿一直不能独坐和站立。
Ⅱ型（慢性婴儿型），即中间型，中等严重程度，出生后6～18个月内发病，患儿能独坐，但不能独立站立、行走。
Ⅲ型（少年型），即Kugelberg-Welander病，是一种程度轻的慢性型SMA，一般在18岁内起病，能独立行走的时间较健康儿童延迟，且不能跑。
Ⅳ型（成人型），非常少见，发病年龄多在18岁及以上，缓慢发生、逐渐加重的肢体近端无力、肌肉萎缩，可伴肌束震颤。
发病情况
在世界范围内，本病新生儿患病率为1/6000～1/10000，不同人种携带致病的SMN1基因概率为1／40～1／50，是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一。
Ⅰ～Ⅲ型SMA均在儿童期发病，也称为儿童型SMA，群体发病率为1.67／万，人群携带概率为1／40，居遗传性致死性疾病的第二位。
Ⅳ型约占10%，发病率约为0.32／10000。
病因
致病原因
本病是一种常染色体隐性遗传疾病，主要因与运动神经元存活基因（SMN）有关。
SMN基因包括两个高度相关的基因，分别为致病基因SMN1和修饰基因SMN2。
SMN１和SMN2基因都能表达制造出SMN蛋白，但以SMN1为主。
SMN蛋白对于运动神经元的存活至关重要。当SMN1缺失或变异时，SMN蛋白缺失或者显著减少，进而造成运动神经元出现萎缩或死亡，最终导致SMA疾病的发生。
SMN2基因也能表达少量SMN蛋白，当SMN2拷贝数较少时，产生的SMN蛋白也越少，会加重病情。
高危因素
本病患者的兄弟姐妹、子女、孙辈为本病高风险人群。
症状
SMA以呼吸肌和吞咽肌在内的全身肌肉无力、萎缩为主要表现，每个类型表现有所差异。
主要症状
迟缓性肌无力
四肢、躯干，如肩膀、臀部、大腿和上背部等部位对称性出现肌肉松软、无力。
平躺时双腿屈曲外旋，类似“蛙腿”。
肌肉震颤、假性肥大
肌束震颤：某些肌肉或肌肉的某个部分自发地出现细小、急速、不规则地收缩、抽动，肉眼可以看到，但不引起关节的运动。
腓肠肌假性肥大：Ⅲ型患者可出现双小腿后侧肌肉异常粗大，但肌肉力量并未相应增加，称为腓肠肌假性肥大。
骨骼和关节变形
由于长期肌肉无力，缺乏自主活动，可出现四肢关节被动屈伸时活动范围受限、挛缩。
脊柱在一个或数个节段范围内偏离身体中线向侧方弯曲，形成带有弧度的突出，即脊柱畸形。
运动发育障碍
患儿不能按照正常运动发育规律学会抬头、翻身、坐、站、走路等动作。
呼吸障碍
部分患儿由于双侧肋间肌无力比膈肌更重，导致呼吸动作异常，吸气时胸廓体积缩小，呼气时扩大。
胸廓呈现特征性“钟形”畸形。
严重时呼吸无力，气息微弱，哭声低微。
吞咽障碍
肌肉无力可影响吞咽肌，导致吸吮、吞咽费力，进食障碍，流口水，引起严重营养不良。
并发症
并发症通常在疾病晚期出现，包括感染、压疮等。
感染
患儿因长期卧床、呼吸无力、误吸、会阴部清洁欠佳等原因，导致肺部、泌尿系感染。
表现为发热、咳嗽、咳痰、尿液浑浊、血常规白细胞增多等表现。
压疮
患儿可因肢体活动不利，长期卧床而引起皮肤压力性损伤，即压疮。
表现为受压部位发红、发紫、水泡、破溃等。
就医
就医科室
神经内科
当患者出现近端肌肉对称性、进行性萎缩和无力等症状时应及时就医。
儿科
婴幼儿、儿童、青少年期发病者可至儿科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者存在运动障碍等，就诊需要有人陪护，以防发生跌倒、摔伤等意外。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有肢体近端和躯干肌肉进行性、对称性无力萎缩等症状？
是否有膝关节或肘关节处痉挛，脊柱后侧凸等症状？
是否有反复肺部感染，呼吸困难等症状？
是否有类似“钟形”胸廓等症状？
病史清单
父母、兄弟姐妹等亲属中是否有类似症状出现？
父母是否为本病患者或携带者？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血清学检查、基因诊断、肌肉活检病理学检查等。
电生理检查：肌电图检查等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
索伐瑞韦、诺西那生和利司扑兰等。
诊断
诊断依据
病史
父母、兄弟姐妹等亲属中有本病患者。
父母双方为致病基因携带者。
临床表现
主要表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力与肌萎缩。
随着疾病进展，可出现呼吸、消化、骨骼等多系统受累。
查体
医生常对患者进行肌张力、肌肉力量、关节脊柱方面的检查。
肌张力：被动活动四肢关节时出现过于灵活、阻力降低。
肌肉力量：观察患者是否能完成抬头、抬手、坐起、站立、行走等动作。
肌肉萎缩：四肢、躯干、舌部肌肉萎缩，以胸背、肩胛等近端部位更为明显，还可伴有肌肉不自主震颤。
关节脊柱：的异常：四肢关节被动活动范围减少，脊柱角度歪曲，常向一侧突出。
检查检验
血清肌酸激酶（CK）检测
检查目的：评估血清肌酶水平，发现肌肉损害。
检查意义
SMAⅠ型和Ⅱ型无明显变化。
SMAⅢ型可有不同程度的升高，并随肌肉损害的发展而加重，晚期肌肉严重萎缩时CK的水平开始下降。
注意事项
本检查不需要空腹，但检测结果需考虑性别、年龄、种族、生理状态的影响。
肌电图
检查目的：评估各种类型SMA的严重程度和进展情况。
检查意义
本病通常表现为广泛性神经源性损害，可见纤颤电位、正锐波，运动单位时限延长、平均波幅高，肌肉复合动作电位波幅降低。
感觉传导速度正常，运动传导速度正常或轻度降低。
注意事项
检查前应按医生要求清洁皮肤。检查时有一定疼痛感，需尽量放松，配合完成检查动作。
基因诊断
检查目的：发现致病基因，确诊疾病类型，判断预后。
检查意义
SMN1拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断。
SMN2拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标。
注意事项
家族中如有确诊患者，则家族成员携带致病基因的概率会明显上升。建议有婚育计划者婚育前进行基因筛查。
诊断标准
本病的诊断主要依据基因检测结果。
本病的具体类型需结合病史、临床表现以及辅助检查结果。
表1.不同类型脊髓性肌萎缩症临床表现
| 类型 | 起病年龄 | 运动能力 | 临床表现 | 自然病程 | 患者比例 |
|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ | <6个月 | 不能独坐 | 严重肌张力低下，全身松软，四肢无力（松软儿）；舌肌、面肌、咀嚼肌无力；胸廓钟型，容易反复呼吸道感染及呼吸衰竭。 | 大部分为2岁左右 | 40%～50% |
| Ⅱ | 6～18个月 | 能独坐，不能独立行走 | 婴幼儿期出现缓慢加重的全身性肌无力和肌张力低下；运动发育落后，舌肌纤颤或手部肌束颤；可伴关节挛缩及脊柱侧弯，影响呼吸功能 | 大部分可生存至成年 | 30%～40% |
| Ⅲ | >18个月 | 能独立行走 | 生后1年内运动发育正常；儿童期逐渐出现近端为主的肌无力，下肢重于上肢；疾病进展丧失行走能力；可见肌束颤；后期出现脊柱侧弯、关节畸形、呼吸功能不全等表现 | 寿命不缩短或轻度下降 | 10%～20% |
| Ⅳ | 成人期 | 能跑、跳，完成等所有运动 | 青少年期或成人期起病，下肢起始的四肢近端无力，病情缓慢进展 | 寿命一般不受影响 | 较少 |
鉴别诊断
先天性甲状腺功能低下
相同点：均可出现新生儿期及婴幼儿期的运动发育落后，肌张力低下。
不同点
先天性甲状腺功能低下患儿还可以出现黄疸、水肿、反应迟钝、嗜睡等表现。幼儿和儿童时期呈现智力低下，听力减退，水肿等。
血清甲状腺素检测T3、T4水平降低。
先天性肌病
相同点：均可出现近端肌无力表现，临床特点类似，难以区分，主要依据基因检测结果区分。
不同点
先天性肌病致病基因可为ACTA1,NEB,TPM2,TPM3,TNNT1,CFL2等。
线粒体病
相同点：均可出现运动发育迟缓，肌肉无力，肌张力减低。
不同点
线粒体病变除骨骼肌肉系统外，可发生多个系统病变，患儿可出现听力丧失、身材矮小、血糖异常、心脏病等。
辅助检查可发现乳酸酸中毒、肌电图可为神经源性损害，基因检测可显示线粒体DNA发生了重复、缺失或点突变。
治疗
治疗目的：以综合治疗为主，提高生活质量，延长寿命。
治疗原则：以多学科管理为主，除药物治疗外，同时给予营养、呼吸、脊柱骨关节、生长发育等方面的康复和管理。
支持治疗
营养支持
SMAⅠ型和Ⅱ型患者普遍存在喂食和吞咽困难，可通过鼻饲或胃造瘘（将营养管通过腹部皮肤直接放置入胃部）的方式进行喂养。
呼吸支持
SMAⅠ型、SMAⅡ型患者以及部分SMAⅢ型患者存在呼吸障碍，可通过定时吸痰、吸氧、气管切开、呼吸机等方式改善呼吸功能。
脊柱、骨关节管理
使用胸背部的支具、矫形器可以延缓脊柱侧凸的进展，严重时进行手术治疗。
日常护理需注意保护患儿髋关节，避免导致或加重髋关节脱位。出现明显症状时可进行手术治疗。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
SMN基因治疗（新型疾病修正治疗）
通过增强功能性SMN蛋白的合成对本病有一定治疗作用，但目前药物价格仍非常昂贵。
诺西那生钠（Nusinersen）
已在国内上市，具有增加正常SMN蛋白的生成的作用。
需要鞘内注射给药，需要每4个月给药1次，终身治疗。
其他国内未上市药物
onasemnogene abeparvovec-xioi（索伐瑞韦）：用正常的SMN1基因置换突变的SMN1基因。
利司扑兰：增加长度完整的SMN蛋白表达。
药物治疗进展
目前仍处于研究阶段，未进入临床治疗。
塞来昔布：有一定提高全长SMN蛋白水平的作用。
康复治疗
肢体运动、呼吸、吞咽训练使用支具或矫形器等康复方法仍是目前干预、延缓本病进展的主要手段。
肢体功能训练
牵伸训练：推荐通过手法或矫形器等方法定时、适度牵伸患儿的各个关节，以预防或减少挛缩。能独立行走者可结合主动牵伸以保持关节活动范围和软组织的延展性。
运动训练：可根据肌力水平进行辅助下、主动、阻力肌力训练；选用重量较轻、具有反馈效果的物品，如带有开关的玩具、拨浪鼓等，促进主动运动；对有步行功能者选择徒步、骑行等方法。
呼吸功能训练
建议鼓励患儿进行吹蜡烛、唱歌、朗诵、主动咳嗽、在腹部放沙袋等方式进行训练。
对于咳嗽无力的患儿，家属可通过叩拍等方式促进痰液排出。
吞咽功能训练
唇功能训练：可通过对着镜子紧闭口唇、在双唇之间夹住压舌板、做缩唇、展唇等训练，改善唇部和口腔闭合功能，减少食物或水从口中漏出。
颊肌、咀嚼肌功能训练：可用吹气球、吹口哨和口腔按摩来训练颊肌、咀嚼肌。
舌肌运动训练：让患者伸舌及侧顶颊部，或以舌尖舔吮口唇周围。
体位设定和辅具应用
通过使用矫形器、座椅、站立架等设定患儿的体位，减少或预防肌肉挛缩和骨骼畸形。
如夜间佩戴踝足矫形器（AFO）延缓踝关节挛缩；使用沙袋、成型枕、楔形垫以及定制的床垫来辅助卧位肢体摆放，避免蛙式体位。
预后
本病患者分型不同，预后差异极大。
表1.不同类型脊髓性肌萎缩症预后情况
| 类型 | 起病年龄 | 最大运动能力 | 自然病程 |
|---|---|---|---|
| Ⅰ | <6个月 | 不能独坐 | 大部分为2岁左右 |
| Ⅱ | 6～18个月 | 能独坐，不能独立行走 | 大部分可生存至成年 |
| Ⅲ | >18个月 | 能独立行走 | 寿命不缩短或轻度下降 |
| Ⅳ | 成人期 | 能跑、跳，完成等所有运动 | 寿命一般不受影响 |
此外，如护理不周易并发褥疮、肺部感染、泌尿系感染、深静脉血栓，均可危及生命。
日常
日常管理
饮食管理
本病患儿饮食管理复杂，建议由营养师定期评估，制定个体化饮食需求。
可经口进食的患儿需注意营养均衡。
适当多进食高蛋白、高纤维素的饮食，如牛奶、鸡蛋、菠菜、胡萝卜等。
当患儿出现胃食管反流，建议少食多餐，避免辣椒、姜、肥肉等刺激性、高脂肪食物，进食后忌平躺。
出现吞咽障碍的患者可以经鼻饲管进食或鼻空肠管，直至胃造口。
日常管理
帮助卧床患者每2～3小时翻身一次，避免皮肤长时间受压。
保持被褥、衣裤清洁、干燥，穿着宽松的衣服。
定期更换尿不湿或隔尿垫，并清洗会阴部位。
对存在排便困难者，经常按摩腹部，预防便秘。
本病不影响正常疫苗接种，患儿可按计划接种各种疫苗。
病情监测和随诊
日常注意患者吞咽、呼吸和运动功能的变化，了解患者营养状况。
按照医生要求定期复查，通常每6个月复诊一次。
可能会复查肌酶、肌电图等检查，以观察病情进展、治疗效果。
预防
预防患儿出生是最关键的措施，注意措施是进行基因检测和产前诊断
基因检测
对患者父母、兄弟姐妹、子女均建议进行基因检测。正常夫妇如有检测意愿也可以进行。
产前诊断
当夫妻双方都是携带者时，或一方为携带者、另一方为患者时，需要高度重视，在完成基因检测的基础上积极寻求专业产前咨询。
医生会在怀孕期间通过绒毛穿刺（10～12周）或羊水穿刺（18～22+6孕周周）进行产前诊断，明确胎儿是否患病。
建议优先选择胚胎植入前诊断以降低生育风险。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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