KRAS突变阳性肺癌
概述
肺癌患者的KRAS基因突变阳性
各种因素引起的KRAS基因突变
除可针对性应用KRAS抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同
晚期肺癌预后相对较差
定义
KRAS突变阳性肺癌是肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。
RAS介绍
大鼠肉瘤原癌基因（RAS）是人类癌症中最常突变的癌基因，已在人类中广泛评估的三个RAS家族成员是Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(NRAS)和Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)。
KRAS介绍
KRAS是最常突变的RAS异构体，也是关键的克隆致癌驱动因素，主要见于肺癌、胰腺癌和结肠癌。
KRAS基因位于第12号染色体的短臂上，非小细胞肺癌（NSCLC）中KRAS点突变好发于第12或13号密码子（>95%）。
超过80%的KRAS突变发生在密码子12，所以本文主要针对KRAS12号密码子点突变阳性肺癌论述。
分类
常见的KRAS12号密码子点突变类型包括以下三种：
甘氨酸-缬氨酸突变 (G12V) 。
甘氨酸-天冬氨酸突变 (G12D)。
发病情况
KRAS突变在伴有吸烟史、组织类型为腺癌的年轻女性患者中突变率较高，鳞癌患者发生率约为5% 。
西方人群发病率高于亚裔人群，西方肺腺癌患者的发生率可高达30%，亚裔肺腺癌患者发生率为10%~15%。
KRAS12号密码子点突变为最常见的突变，发生率从高到低分别为甘氨酸-半胱氨酸突变（G12C）占39%、甘氨酸-缬氨酸突变 (G12V)占18%~21%以及甘氨酸-天冬氨酸突变 (G12D)占17%~18%。
超过 80% 的致癌KRAS突变发生在密码子 12，其中KRAS甘氨酸-半胱氨酸突变 (G12C) 约占非小细胞肺癌KRAS突变的44%，其中大约 13% 的肺腺癌患者存在 KRAS (G12C突变) [8]。
诊断
KRAS突变阳性肺癌都是在诊断肺癌的基础上进行KRAS突变的检测，基因检测结果不影响临床分期。
检测建议
晚期NSCLC患者应评估肿瘤有无驱动突变，可通过技术方法来帮助确定，从而指导治疗。推荐所有晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行基因检测。
检测分法
现有的诊断相关技术包括荧光原位杂交(FISH)、下一代测序( NGS)、反转录－PCR（RT－PCR）等。
FISH
优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本等，且样本量要求低，是基因易位检测的"金标准"。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。
不足：性价比差，罕见变异类型存在假阴性。检测周期较长，一般3～5个工作日。
NGS
通过揭示每个 NSCLC 的突变谱，下一代测序 (NGS) 与优化治疗更加相关。
优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本、体液样本等。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。
不足：样本质量要求高，检测周期较长，一般7个工作日以上。
RT－PCR
优势：操作简单，灵敏度高。
不足：费用较高，无法检测未知的融合型、对RNA质量要求高。
治疗
原则目的
治疗原则
KRAS突变阳性肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。
治疗目的
最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。
特别提醒
KRAS位于EGFR信号通路下游，在EGFR信号传导通路中起着"开关"的重要作用，一旦KRAS基因持续活化突变，则多种分裂、增殖因子被持续激活，针对EGFR多种靶向药物往往疗效较差，因而在行酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗前应排除KRAS突变，KRAS与EGFR是互斥的。
KRAS突变阳性肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对KRAS靶点的治疗，但因为KRAS基因的特殊性，限制了直接抑制KRAS药物的研发。
目前国内外指南均尚未推荐KRAS突变NSCLC患者靶向治疗方案，本部分对处于临床试验阶段的药物进行介绍。
【提示】关于肺癌的整体治疗内容，请参考阅读肺癌的治疗部分内容。
相关药物
索托拉西布（Sotorasib， AMG 510）
适用情形
用于存在KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCIC患者。
不良反应
最常见的不良反应是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。
治疗效果
应用索托拉西布治疗多线治疗后KRAS G12C突变患者，Ⅰ期临床研究结果显示客观缓解率为48%，疾病控制率为96% [1]。
既往治疗后进展的患者的应用索托拉西布治疗，Ⅱ期临床研究结果显示，客观缓解率为37.1%，疾病控制率为80.6%。中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存时间为12.5个月。
阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）
适用情形
用于存在KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCIC患者。另外，临床数据表明该药物对脑转移瘤具有抗肿瘤活性。
不良反应
最常见的治疗相关不良事件包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳和丙氨酸转氨酶升高等。
治疗效果
对于那些接受单一药物阿达格拉西布治疗的患者，客观缓解率为45%，疾病控制率为96%（注意：此数据尚不成熟）。
纳武利尤单抗
适用情形
用于存在KRAS G12C突变的晚期NSCIC患者。
不良反应
最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、皮疹、瘙痒、腹泻、中性粒细胞减少和恶心等。
治疗效果
研究表明，对于接受纳武利尤单抗免疫治疗的患者，在一定程度上可以控制疾病进展，延长生存时间。
临床试验
目前还在临床试验阶段的药物有AZD6244(司美替尼)、法尼基蛋白转移酶抑制剂(FTIs)等。
AZD6244是MEK1/2抑制剂，主要作用于KRAS基因下游调控因子MEK1/2，FTIs是用来抑制KRAS膜定位。
优化联合用药也在逐步研究中，比如AZD6244联合AKT抑制剂MK-2206等。
治疗方案
需要根据患者的临床分期选择合适的治疗方案。
一般来说，Ⅰ～Ⅲ期的患者，即便是KRAS突变阳性，也不推荐立即用相关靶向药物。
IV期患者的治疗方案如下，具体请严格遵医嘱。
Ⅳ期KRAS G12C突变NSCLC一线治疗
I级推荐：培美曲塞联合铂类，培美曲塞单药维持治疗。
III级推荐：纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合两周期培美曲塞+铂类。
Ⅳ期KRAS G12C突变NSCLC后线治疗
KRAS抑制剂AMG 510、MRTX849可以作为出现进展后的后线选择。
预后
KRAS突变阳性肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。
生存期
KRAS突变阳性肺癌的生存情况
整体而言，经过治疗的KRAS突变阳性肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。
应用索托拉西布治疗多线治疗后KRAS G12C突变患者，Ⅰ期临床研究结果显示客观缓解率为48%，疾病控制率为96%。
KRAS突变阳性肺癌患者免疫治疗后，中位无进展生存期长达9.7个月，中位总生存时间长达31.2个月。
肺癌的整体生存情况
肺癌患者的生存期，一般可以用5年生存率来评价，并且在很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的临床分期和病理类型。
研究综合分析 2000年至2012年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌和小细胞肺癌的各期5年生存率如下。
非小细胞肺癌
| 分期 | 5年生存率 |
|---|---|
| Ⅰ期 | 75% |
| Ⅱ期 | 55% |
| Ⅲ期 | 20% |
| Ⅳ期 | 5% |
小细胞肺癌
| 分期 | 5年生存率 |
|---|---|
| Ⅰ期 | 45% |
| Ⅱ期 | 25% |
| Ⅲ期 | 8% |
| Ⅳ期 | 3% |
特别提醒
肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后再次复发概率很低。
5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。
预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。
这些因素主要包括肿瘤的恶性程度、肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗情况和个人体质等。
肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。
肿瘤分期中，属于临床早期的患者较临床中晚期的预后好。
淋巴结无转移的患者，预后比有淋巴结转移的患者好。
及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。
个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。
日常
KRAS突变阳性肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。
肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。
日常管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。
家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。
建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。
在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。
健康的生活方式
对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。
保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。
保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。
保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。
采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。
慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。
预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。
避免危险因素
肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。
严格戒烟，并远离二手烟。
避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。
雾霾天气建议避免或减少外出，若须外出，应戴防霾口罩。
病情监测
患者和家属要密切注意KRAS抑制剂相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。
随诊复查
肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。
复查内容
因KRAS突变阳性肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。
一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。
复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。
特别提醒
随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。
预防
KRAS突变阳性肺癌只是肺癌的一种分子分型，而肺癌又是最常见的肺部恶性肿瘤，因此准确来说，普通人群预防肺癌应该是预防所有肺部恶性肿瘤。
癌症的预防主要是减少癌症的患病风险。可大致分为日常预防和定期筛查。
日常预防就是要减少或避免肺癌的危险因素，增加肺癌的保护因素。
定期筛查是指一般人群做好定期体检，高危人群建议咨询专业医生，并遵医嘱进行肺癌筛查。
病因
肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。
肺癌出现KRAS突变的具体病因更不明确，目前发现的可能相关因素包括年龄、性别、吸烟史、组织学因素等。
相关发病机制
当KRAS在密码子 12、13处发生突变时，产生的突变 KRAS 蛋白主要保持活跃的 KRAS-GTP 状态，其组成性地激活下游信号通路，而不依赖于有丝分裂激活，导致不受调节的致癌信号传导和肿瘤发生。
肺癌致病因素
症状
KRAS突变阳性肺癌的症状与其他类型的肺癌没有显著区别，无法通过症状来判断是否属于KRAS突变阳性肺癌。
此外也会有原发肿瘤引起的症状，如咳嗽、咯血、呼吸困难等。
侵犯邻近器官、结构引起的症状
原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异性的症状和体征。
包括∶胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast综合征等。
远处转移引起的症状
最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。
骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。
肺癌的肺外表现
除了肿瘤局部区域进展引起的症状和胸外转移引起症状以外，肺癌患者还可以出现瘤旁综合征。
临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可以有神经肌肉传导障碍等。
原发肿瘤本身局部生长引起的症状
咳嗽
咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。
咯血
肺癌患者大约有25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。
呼吸困难
发热
肿瘤组织坏死可以引起发热，肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。
喘鸣
如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。
就医
KRAS突变阳性肺癌的就医与其他类型的肺癌没有显著区别。
就医科室
肿瘤内科
当确诊为KRAS突变阳性肺癌时，建议去肿瘤内科寻求进一步的专业建议。
胸外科
适合手术的患者，可到胸外科就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者就诊时，可能需要进行胸部X线或CT检查，请避免穿带金属拉链或扣子、装饰亮片等等含金属装饰的服饰。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有咳嗽、咳痰，多长时间了？
有没有痰中带血？
有没有胸闷气短，多长时间了？
是否有乏力伴不明原因的体重下降？
病史清单
是否吸烟，多长时间，每天多少支？
是否有肺癌等恶性肿瘤家族史？
是否伴有其他疾病，如肺结核等？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
病理检查：组织病理报告及分子检测报告等。
实验室检查：血常规、尿常规、便常规、血生化检查。
其他检查：磁共振（MRI）、PET-CT。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
诊断
治疗
预后
日常
病因
症状
就医