淋巴细胞白血病
概述
因淋巴祖细胞或成熟B淋巴细胞克隆增殖形成的恶性血液系统肿瘤
主要症状有贫血、发热、出血、骨关节疼痛、淋巴结肿大等
病因不明，可能与基因突变、遗传因素、环境因素等有关
治疗以化疗、靶向治疗为主，此外还有造血干细胞移植等
定义
淋巴细胞白血病是因淋巴祖细胞或成熟B淋巴细胞克隆增殖形成的恶性血液系统肿瘤，隶属于白血病。
分型
急性淋巴细胞白血病（ALL）
ALL主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，即B-ALL或T-ALL。
白血病细胞在骨髓内异常增生，抑制骨髓正常造血功能，导致血液中红细胞、白细胞、血小板减少，引起相应的临床症状。
白血病细胞还可侵犯髓外组织和器官，如肝、脾、脑膜、性腺、胸腺、淋巴结、骨组织，导致相应的病变。
ALL多见于儿童，是儿童最常见的恶性肿瘤。高发于1~4岁，然后是15~25岁。60%的患者诊断时小于20岁。儿童ALL中，B-ALL占比更高。
ALL约占成人急性白血病的20%~30%。
病情多发展迅速。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）与CLL是同一种疾病的不同表现，约20%的SLL可进展为CLL。两者的主要差别在于CLL多累及外周血和骨髓，SLL多累及淋巴结和骨髓。本文中CLL代表了CLL和SLL。
CLL是西方国家成人中最常见的白血病，占全部白血病的25%~35%。欧美人群中年发病率约（4~5）/10万。亚洲人群发病率远低于欧美人群。
男性多见，男女比例约为（1.2~1.7）：1。
CLL多为老年发病，欧美中位发病年龄为72岁，而我国的中位发病年龄为65岁。
病情多发展缓慢。
病因
致病原因
淋巴细胞白血病的病因与发病机制尚不完全清楚，可能与基因突变、遗传因素、环境因素等有关。
遗传因素：和其他血液系统恶性肿瘤一样，ALL和CLL都被发现具有一定的家族遗传性。CLL被认为是血液恶性肿瘤里面具有最强遗传倾向的疾病之一，约10%的CLL患者有家族史。
环境因素：长期接触电离辐射或苯剂等。
其他：丙型肝炎病毒等感染也被认为与CLL的发生相关。而诸如骨髓异常增生综合征、多发性骨髓瘤等血液系统疾病最终也可发展为淋巴细胞白血病。
症状
主要症状
急性淋巴细胞白血病（ALL）的主要症状
骨髓造血功能受抑制导致的症状
因大量B系或T系淋巴祖细胞在骨髓中异常增殖，导致正常骨髓造血功能受到抑制，正常的红细胞、血小板和白细胞减少，出现一系列临床症状。
红细胞减少主要表现为贫血。贫血症状出现较早，随着疾病进展，逐渐加重。还可有乏力、头晕、面色苍白、气促、胸闷等。
白细胞减少主要表现为感染风险增高。常见的感染有呼吸道感染、消化道感染，感染部位常为牙龈、口腔、肺部、肛周、皮肤及软组织等，可伴有发热。
肝脾肿大、淋巴结肿大
肝脾肿大可有右下腹或左下腹的胀痛，厌食，体重减轻，儿童可由家长等发现腹部膨隆。
体表可触及浅表肿大淋巴结，可呈持续性或进行性增大。典型的淋巴结肿大没有压痛、质地较硬、有弹性、与周围组织粘连。还可经影像学发现纵膈、肠系膜、腹膜后等部位的肿大淋巴结。
肌肉、骨关节疼痛
多见于儿童ALL患者。因白血病细胞浸润所致。部分幼儿因无法准确表述疼痛，可能出现跛行或拒绝负重。
白血病细胞浸润其他组织器官引起的症状
中枢神经系统：头晕、头痛、呕吐，严重者还可出现颈项强直，甚至抽搐、昏迷等。
睾丸：多为一侧睾丸无痛性肿大，多见于复发的男孩。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的主要症状
部分患者可有无痛性淋巴结肿大，多见于颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。肝脾肿大也较为常见。
5%~10%的患者可有淋巴瘤的全身B症状，即不明原因的发热、盗汗和体重减轻。
并发症
感染
ALL和CLL都会有白细胞的下降，特别是ALL。感染的风险与中性粒细胞的数量减少密切相关，随着免疫力的下降，几乎各种病原体都可能导致患者的感染，甚至引发脓毒血症。
呼吸困难
多见于ALL儿童患者。因快速增大的纵膈淋巴结，导致上腔静脉综合征。表现为疼痛、吞咽困难、呼吸困难，或上腔静脉阻塞出现颈部、面部和上肢肿胀。
急性肿瘤溶解综合征
就医
就医科室
血液科
当出现不明原因发热、出血、贫血、乏力、体重下降，或者持续性、进行性淋巴结肿大时，建议及时血液科就诊。
儿科
儿童出现不明原因发热、出血、贫血、乏力、肝脾肿大、持续性或进行性淋巴结肿大、肌肉骨关节疼痛时，建议及时就诊于儿科。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
出现上述症状时，避免自行服药。避免磕碰和感染。避免劳累。
症状严重时，就医需家人或朋友陪伴。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有乏力、疲倦感？持续时间多久？
是否有发热？多少摄氏度？
是否有贫血相关症状，如面色苍白、头晕等？
是否有骨骼、关节痛？持续时间多久？
是否食欲减退？持续时间多久？
是否消瘦？体重近期减少了多少？
是否有牙龈出血、皮肤瘀斑？
病史清单
是否有血液系统恶性疾病家族史？
母孕期是否有特殊疾病史？
是否有电离辐射接触史或化学品接触史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、血生化、骨髓穿刺检查、免疫学检查、细胞遗传学检查、脑脊液检查等。
影像学检查：CT、MRI、骨扫描等检查。
用药清单
近3个月的用药情况，如保留有药盒或包装，请携带就医
免疫治疗药物：贝林妥欧单抗、利妥昔单抗等。
靶向治疗药物：伊布替尼、尼洛替尼等。
诊断
诊断依据
病史
其他血液疾病病史、遗传性疾病史、其他淋巴细胞增殖性疾病家族史以及既往化疗、放疗等疾病治疗史等。
临床表现
急性淋巴细胞白血病（ALL）主要表现为发热、出血、贫血，以及骨骼、关节疼痛等。儿童多见。
实验室检查
血常规
可观察患者血细胞的数量变化及形态分布。
外周血白细胞计数增高，血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，多见于ALL。
骨髓穿刺或活检
了解患者骨髓造血系统功能，并辅助诊断。
原始及幼稚淋巴细胞比例≥20％，可诊断ALL。
淋巴细胞显著增多，占40%以上，形态与外周血基本一致，原始淋巴细胞少见，可提示CLL。
血生化
了解肝肾功能、乳酸脱氢酶、电解质水平等。
细胞遗传学检查
评估是否发生染色体异常，并对后续治疗决策和预后判断具有指导价值。如费城（Ph）染色体t(9;22)(q34.1;q11.2)异常，可产生BCR-ABL1融合基因。
儿童和成人的染色体异常发生率差异较大。
免疫表型检测
系列抗原检测，协助判断细胞来源，有助于分型。
ALL细胞可根据来源于原始B细胞或T细胞表达不同的抗原。
CLL细胞主要表达成熟B细胞相关抗原，如CD23+、CD19+、CD5+等。
脑脊液检查
判断是否有中枢神经系统受累。
脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，可能提示中枢神经系统受累。
影像学检查
包括胸部X片、腹部B超，其他影像学检查还有心脏超声、头胸腹CT及MRI等。
鉴别诊断
急性淋巴细胞白血病（ALL）的鉴别诊断
急性髄系白血病（AML）
相似点：两者均可有出血、贫血、感染的骨髓受累表现，还有髓外淋巴结肿大、肝脾肿大等表现。
不同点：ALL和AML起源的细胞不同，AML的原始细胞来源于髓系、单核系、红系或巨核系，ALL来源于淋巴细胞。因此，可通过显微镜下观察、免疫组化、流式细胞学检查等帮助鉴别。
伯基特淋巴瘤（BL)
相似点：两者都属于进展较快的血液系统恶性肿瘤。
不同点：BL主要表现为迅速增大的肿块，如下颌或腹部肿块。因起源于生发中心B细胞，可通过特征性细胞免疫表型和8号染色体易位等鉴别。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）的鉴别诊断
套细胞淋巴瘤
相似点：两者均可有淋巴结肿大、肝脾肿大等表现。
不同点：套细胞淋巴瘤的细胞多有细胞周期蛋白D1强染色，高水平的SmIg和CD20表达，t(11;14)染色体异常等。
传染性单核细胞增多症
相似点：两者均有发热、淋巴结及肝脾肿大等表现。
不同点：传染性单核细胞增多症属于感染性疾病，因EB病毒所致。典型临床表现有发热、咽炎、淋巴结肿大、乏力及淋巴细胞增多。骨髓及外周血没有原始细胞，血液嗜异凝集试验阳性，血清EB病毒抗体阳性。
治疗
治疗目的：控制病情发展，预防和减少并发症。
治疗原则：急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗包括诱导治疗、缓解后治疗和维持治疗。
儿童ALL主要根据预后因素判定的低危组、中危组和高危组，选择不同强度的治疗方案。成人ALL依据费城（Ph）染色体阳性或阴性选择不同的治疗。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）无症状时可选择观察。治疗时根据是否伴del(17p)/TP53基因突变选择治疗方案。
儿童ALL的治疗
化疗
化疗方案
常用的诱导期方案有：
VDLP （长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺、泼尼松）或 VDLD （长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺、地塞米松）或 CVDLD（环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺、地塞米松）。
缓解后巩固治疗方案有：mM（大剂量甲氨蝶呤、四氢叶酸钙），或重复诱导期VDLD或CAM等。
维持期治疗方案有：6-巯基嘌呤+环磷酰胺等。
化疗疗程
低危组男孩女孩化疗总疗程为2年；中危组女孩2年，男孩2.5年；高危组男孩女孩均为2.5年。
注意事项
需要注意化疗药物对儿童的不良反应。如蒽环类的心脏毒性、阿糖胞苷的神经毒性、多种化疗药物的肝肾毒性等。需严密监测相关指标，必要时调整治疗剂量或停药。
靶向治疗
儿童ALL患者中，费城（Ph）染色体t(9;22)/BCR-ABL1阳性占比远少于成年人，对于Ph+患者可使用伊马替尼或达沙替尼治疗。
贝林妥欧单抗是靶向CD19和CD3的双特异性T细胞接合器（BiTE），已在我国获批用于成人及儿童复发或难治性前体B细胞ALL的治疗。
中枢神经系统的治疗
在全身化疗的同时进行化疗药物的鞘内注射，常用药物有阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松。
造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植是儿童ALL可选择的治疗方案，特别是Ph+患儿。
有指南推荐，对于诱导缓解治疗失败；诱导缓解治疗后骨髓评估微小残留病（MRD）水平≥1×10-2；具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、EPT-ALL、iAMP21的患儿12周MRD≥1×10-4可选择造血干细胞移植。
放疗
主要适用于2岁以上儿童、合并睾丸白血病、化疗效果不理想的患儿。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法
CAR-T免疫疗法通过提取患者的部分T细胞，用基因工程技术给T细胞加入能识别肿瘤细胞的特异性抗原，体外培养并激活CAR-T，再回输给患者。其具有特异性杀伤肿瘤细胞、且不良反应可控的优势。
支持治疗
很多儿童ALL患者确诊后需要输血支持，抗生素抗感染治疗，以及纠正因高肿瘤负荷导致的代谢失衡等情况。严重的患儿甚至需要通过血细胞分离机，清除过高的白细胞。
青少年及成人ALL的治疗
Ph-ALL的治疗
与儿童ALL的治疗相似，以多药化疗为主。年轻成人和非老年ALL常用的化疗方案是以长春新碱等长春碱类、柔红霉素等蒽环类、泼尼松等糖皮质激素为基础的方案。其他常用的化疗药物还有阿糖胞苷、6-巯基嘌呤等。
B-ALL患者可在诱导缓解后使用靶向CD19和CD3的双特异性抗体贝林妥欧单抗。
异基因造血干细胞移植推荐用于诊断时高白细胞计数、预后不良遗传学因素的ALL。多在巩固强化治疗后尽快开展。
Ph+ALL的治疗
在Ph-ALL治疗方案的基础上，联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼等。
CLL的治疗
CLL的治疗指征
不是所有的CLL患者都需要治疗，当出现至少以下1项时开始治疗。
进行性骨髓衰竭。
巨脾或有症状的脾肿大。
巨块型淋巴结肿大或有症状的淋巴结肿大。
进行性淋巴细胞增多。
因病导致有症状的脏器功能异常。
自身免疫性溶血性贫血和/或免疫性血小板减少症对皮质类固醇反应不佳。
无明显原因的体重下降、或严重疲乏、或不明原因持续发热、或持续夜间盗汗。
参加临床试验。
无del(17p)/TP53基因突变CLL患者的治疗
身体状态良好患者
优选伊布替尼、泽布替尼、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄<60岁的患者）、 苯达莫司汀+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄≥60岁的患者）。
其他治疗方案：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗、氟达拉滨+环磷酰胺。
身体状态欠佳的患者
优选伊布替尼、泽布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。
其他治疗方案：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、奥妥珠单抗、苯丁酸氮芥、利妥昔单抗。
伴del(17p)/TP53基因突变CLL患者的治疗
优选：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。
其他治疗方案：维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。
其他治疗
异基因造血干细胞移植是唯一可治愈CLL的方案，难治患者和CLL克隆相关Richter转化患者可考虑应用。
CAR-T疗法在复发难治CLL患者中也有一定疗效。
预后
治愈情况
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者5年生存率能达到85%左右。成人ALL的预后较儿童差，但随着酪氨酸激酶抑制剂的应用，近年来成人ALL的预后也有了改善。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的中位生存期约为10年，但不同患者之间差异较大。
预后因素
儿童ALL预后不良因素
诊断时年龄<1岁或≥10岁。
诊断时外周血白细胞（WBC）计数≥50×109/L。
诊断时已发生中枢神经系统白血病或睾丸白血病患儿。
免疫表型为T-ALL。
Ph+、iAMP21、IKZF 缺失等不利的细胞及分子遗传学特征。
诱导缓解治疗结束后骨髓未缓解、或诱导缓解治疗结束骨髓未获得完全缓解。
诱导缓解治疗早期微小残留病（MRD）≥10-1，诱导缓解治疗后MRD≥10-2，或巩固治疗开始前MRD≥10-4。
CLL预后不良因素
IGHV无突变、具有染色体复杂核型异常、del(17p)和/或TP53基因突变等患者预后不良。
日常
日常管理
饮食管理
均衡营养，注意补充维生素、高蛋白，忌食生冷硬的食品，患者用药后的近1个月，应进熟而软的食品。
食用水果蔬菜前，务必清洗干净。
化疗期间可能出现食欲不振，可少食多餐。
生活管理
养成良好的作息习惯，注意个人卫生，避免接触传染源，预防感染。
居室要清洁通风，保持空气湿度温度，注意保暖。
如果患者用药后7～10天发热，应及时就医接受治疗。
日常活动需小心谨慎，动作需缓慢，避免触碰或磕碰坚硬物品而划伤皮肤，增加出血风险。
长期卧床的患者需要定期按摩下肢，避免发生肌肉萎缩和下肢静脉血栓形成等。
心理支持
面对白血病的诊断或是治疗过程中，患者容易产生焦虑、压抑、抵触情绪，应及时与家属和朋友沟通，寻求心理支持。
保持乐观积极的心态，积极配合治疗。
病情监测
注意关注自身皮肤、黏膜是否有出血症状。
监测体温变化，如有持续性发热，及时就诊。
观察睾丸、肝、脾淋巴结是否有肿大。
对于儿童患者，需要关注生长发育情况，监测是否有二次肿瘤的发生。
随诊复查
儿童ALL患者停药后两年内约每3个月行1次血常规检查，每年行全面体格检查，重点检查淋巴结、肝脏脾脏和睾丸。停药第三年及以后，每6个月行血常规检查及每年体格检查。出现复发症状随时就诊。
CLL患者的定期随访，除了病情监测，还要关注酪氨酸激酶抑制剂的不良反应等。
预防
规律生活，养成良好的卫生习惯。坚持锻炼，增强免疫力。
避免长期接触电离辐射或苯剂等。
家族血液恶性疾病病史人群定期体检。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常