囊性纤维化
概述
一种全身性分泌腺失调的常染色体隐性遗传病
特征表现为反复发生的呼吸道感染、咳嗽、咳痰，还可出现脂肪泻等表现
囊性纤维化是由囊性纤维化跨膜传导调节因子CFTR基因突变导致的
根据病情选择一般治疗、药物治疗、基因治疗、手术治疗等治疗方式
定义
囊性纤维化是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致的常染色体隐性遗传病。
由于可影响各分泌腺体，如未及早诊治，约半数患者可因严重并发症在10岁前死亡，严重影响生存。
发病情况
囊性纤维化新生儿发病率约为1/25000～1/1800，男女比例大致相等；在白种人新生儿中的发病率为 1/（2500～3500）。
囊性纤维化在欧洲和北美洲的发病人数远高于亚洲和非洲。
病因
致病原因
囊性纤维化病因明确，即囊性纤维化跨膜传导调节因子CFTR（7q31）突变。
囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，患者是纯合子（即第7对染色体上均有致病基因），其双亲均至少有1条染色体携带致病基因（杂合子）。
高危因素
囊性纤维化是常染色体隐性遗传病，因此有血缘关系的亲属中出现患者的人群风险较高，比如患者的同胞中1/4可患病。
发病机制
CFTR基因表达的蛋白质是一种氯离子通道蛋白，位于上皮细胞膜表面。
当CFTR基因发生突变时，这种蛋白不能合成、折叠异常，导致相应的功能减少或缺失，不同的器官分泌功能均可受影响，从而出现相应症状。
症状
主要症状
呼吸系统症状
由于呼吸道内分泌物难以清除，患者呼吸道可出现慢性细菌感染和病原体定植。
消化系统症状
营养不良：多出现于年龄较大的儿童和成人，表现为体重偏低等。
肠梗阻表现：包括腹痛、呕吐、腹胀、停止排气排便等。
皮肤表现
患者可在深色服装上遗留汗渍，皮肤发咸。
生殖系统表现
在男性，可出现先天性双侧输精管缺如、梗阻性无精子症等，从而导致不育。
在女性，生育能力也可能下降。
就医
就医科室
新生儿科
如果患者出生后不久，即出现咳嗽、发热、呼吸急促、腹胀等表现，建议及时就医。
儿科
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
囊性纤维化可在患者出生后不久即发病，因此家长应当注意观察小儿情况。
如果发现异常，应当记录咳嗽、发热、呼吸急促、脂肪泻等出现的时间、频率、是否加重等，供医生参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子有什么异常？有无咳嗽、呼吸困难、脂肪泻、皮肤发咸等表现？
咳嗽、咳痰等是否反复出现？每次出现持续多久？
症状有没有减轻或者加重？什么情况下会减轻或加重？
还有没有其他的不适？
病史清单
孩子是否有同胞兄弟姐妹？是否出现了类似的症状？
与孩子有血缘关系的亲属中，有没有出现类似症状的患者？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、血生化、汗液氯离子测定、基因检测、胰腺外分泌功能测定、鼻黏膜电位差、肠电流测定、病原体检查、精液分析
影像学检查：超声、X线片、CT
其他：肺功能检查
诊断
诊断依据
病史
患者可有囊性纤维化家族史。
临床表现
症状
患者出现多系统症状，如咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸系统症状。
可伴腹泻、脂肪泻、腹胀等消化系统症状，以及在深色服装上遗留汗渍，皮肤发咸等皮肤症状。
体征
体格检查可发现患者发育迟缓，在年龄较大的儿童和成人，可发现体重偏低等营养不良表现。
多数患者可出现呼吸困难，长期可出现杵状指（趾），即手指或足趾末端增生、肥厚，呈杵状膨大。
实验室检查
血常规
由于患者反复发生肺部感染，血常规可帮助了解有无感染及其严重程度。
肺部感染时可以出现血白细胞和中性粒细胞升高，炎症指标异常。
血生化
患者在血生化中可能出现血清电解质、肝功能、血糖等指标异常。
一些患有囊性纤维化的婴儿由于调节机制不完善，可出现低钠血症。
如出现肝硬化，可出现肝功能异常。
如出现糖尿病，可出现血糖升高；确诊者需定期监测血糖水平。
汗液氯离子测定
汗液氯离子测定是重要的筛查手段，也是诊断囊性纤维化的“金标准”。
通过收集患者汗液并测定其中氯化物浓度进行检查，较为方便。
如果不同部位汗液氯化物浓度大于60mmol/L 超过2次基本可以确诊；如果小于 30mmol/L，基本可以排除。
如果结果介于这两者之间，需要寻找进一步诊断证据，并进行CFTR基因分析。
基因检测
基因检测也可用于确诊，检出CFTR基因突变可支持诊断。
胰腺外分泌功能测定
可用于了解胰腺外分泌功能情况，以及辅助诊断。
粪便弹性蛋白酶降低为阳性，支持囊性纤维化的诊断。
粪便72小时脂肪定量升高提示胰腺外分泌功能不全。
鼻黏膜电位差
囊性纤维化患者和正常人鼻黏膜上皮的电位差不同，可支持诊断。
由于操作复杂，临床较少采用。
肠电流测定
如鼻黏膜电位差测定结果不足以诊断，则可进行肠黏膜电流测定。
需要取离体肠组织，加入氯离子通道激动剂，相比于正常人，CF患者肠道上皮分泌的氯离子更少，可支持诊断。
但由于操作复杂且为有创检查，临床一般不开展。
病原体检查
对于有反复呼吸道感染的患者，病原体检查可以帮助明确感染的病原体，并选用相应的抗感染药物进行治疗，防止产生耐药性。
还可明确一些罕见或难治的病原体感染，帮助医生更好地调整治疗方案。
精液分析
可帮助明确男性患者是否有先天性输精管缺失。
影像学检查
超声检查
超声检查主要是输精管超声检查，可排查男性患者是否有先天性输精管缺失。
X线片
胸部X线片可帮助医生明确肺部炎症情况。
CT
鼻窦CT可帮助了解有无鼻窦炎。
胸部CT可了解支气管扩张情况。
其他
肺功能检查
可以了解患者肺功能情况，常见阻塞性通气功能障碍，严重时会出现混合性通气功能障碍。
诊断标准
囊性纤维化的诊断标准为：至少一个器官存在典型表现，以及存在以下至少一种CFTR基因功能异常的证据。
两个部位汗液氯离子测定超过60mmol/L。
等位基因上存在两个CFTR致病突变。
鼻黏膜电位差异常。
鉴别诊断
感染后支气管扩张
相同点：均可出现咳嗽咳痰等表现。
不同点：感染后支气管扩张一般不反复，并且没有脂肪泻、皮肤发咸等其他系统表现。通过汗液氯离子测定、基因检测等可以鉴别。
α-1抗胰蛋白酶缺乏
相同点：均可出现呼吸困难、肝硬化相关肝脾肿大等。
不同点：囊性纤维化还可出现皮肤、生殖系统异常，α-1抗胰蛋白酶缺乏以肝脏病变为主，可通过汗液氯离子测定、基因检测等鉴别。
原发性纤毛运动障碍
相同点：均可出现咳嗽、咳痰、呼吸困难，以及杵状指、鼻窦炎等表现。
不同点：原发性纤毛运动障碍是支气管扩张常在中叶和舌段最为明显，其次为双下肺，而上肺病变相对轻；囊性纤维化的支气管扩张常在上肺病变更为明显。可以通过汗液氯离子测定、基因检测等鉴别。
变应性支气管肺曲霉菌病
相同点：均可出现咳嗽、咳痰等，以及影像学上的上肺病变。
不同点：单纯的变应性支气管肺曲霉菌病一般没有脂肪泻等肺外表现，可以通过汗液氯离子测定、基因检测等鉴别。
治疗
治疗目的：囊性纤维化治疗以控制、缓解症状，提高患者生活质量和生存期为目的。
治疗原则：根据患者病情，选择合适的一般治疗、药物治疗、基因治疗、手术治疗等。
一般治疗
呼吸道清理
囊性纤维化患者多以肺部表现发病，呼吸道大量分泌物排出困难，可选择体位引流、呼气末正压通气、高频胸壁震荡排痰等措施缓解。
营养
囊性纤维化患者如存在消化和吸收的障碍，可以补充胰酶、微量元素和脂溶性维生素等。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
排痰药物
主要通过吸入给药。
抗菌药物
肺部病变的急性加重期，以抗感染治疗为主。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染时推荐万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺治疗。疗程至少10天。
不推荐预防性抗铜绿假单胞菌治疗。
支气管扩张剂
抗炎药物
小剂量阿奇霉素可显著减少肺部病变急性加重次数，疗程1.0～1.5年。
大剂量布洛芬可用于6～17岁，肺功能良好的儿童进行抗炎治疗。如超过13岁，则不推荐初始即使用布洛芬。布洛芬可出现胃肠道不良反应，还需监测血药浓度，使之应用受限。
对于未合并哮喘或变应性支气管肺曲菌病的患儿不推荐常规吸入或口服糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂治疗。
基因治疗
CFTR调节剂
基因治疗是从源头解决CFTR基因缺陷的治疗措施，CFTR调节剂通过改善缺陷的 CFTR 蛋白功能而发挥作用。具体基因治疗的选择，还需要明确患者的突变靶点。
基因治疗的代表性药物为依伐卡托，是首个获准用于治疗囊性纤维化的药物，它能够修复突变CF蛋白的功能，其作用的程度和 广度都显著超过了当前可用于囊性纤维化的任何其他疗法。
对于ΔF508纯合突变的患者，鲁玛卡托联合依伐卡托治疗能够轻度改善肺功能，降低肺部疾病加重的风险。
基因编辑治疗
基因编辑治疗目标是恢复CFTR基因活性，包括一些病毒和非病毒方法，如腺病毒载体、腺相关病毒载体、脂质体构建质粒、逆转录病毒载体等。
CF的基因编辑治疗目前尚处于体外研究阶段。
手术治疗
患者可因终末期呼吸衰竭而危及生命，肺移植是挽救此类患者生命的治疗措施，一般均需双肺移植，防止自身遗留肺成为感染性分泌物来源，进而危及移植肺。
但肺移植治疗在CF患者中的生存效益仍存在争议，尤其是儿童，因为儿童肺移植术后存在许多更为复杂的问题 [12]。
预后
治愈情况
囊性纤维化目前无法彻底治愈，如未及早进行诊治，致死率很高，1938年首次报道时，患者生存的中位数年限（即所有患者生存时间从小到大排序，中间的数）＜2岁，也就是说有一半的患者生存时间＜2岁。
随着诊治水平的提升，患者生存的中位数年限已经达到41.1岁，21世纪后出生的患儿平均期望寿命可达50岁。
危害性
囊性纤维化是一种遗传病，患者后代及有家族史者发病风险升高。
患者多在婴幼儿期或青少年期发病，且出现多系统症状，可严重影响其生长、学习及生活。
日常
日常管理
饮食管理
6个月以下患儿一般可正常母乳喂养，对于进食较困难的患儿可少量多次喂养，以确保其营养供应。
6个月以上患儿应当根据营养需要，及时、合理地添加辅食。
所有患者均应按照充足能量、蛋白质以及适量微量元素摄入的原则进行营养管理，合理摄入主食类（如米、面等），多摄入瘦肉、蛋奶类等富含蛋白质的食物，多吃新鲜蔬菜、水果。
营养管理是CF综合治疗的关键环节之一，应对所有CF患儿定期进行营养风险筛查及评估。
运动管理
患者易发生反复肺部感染，且容易出现营养不良，因此可在医生指导下，根据自身体能情况，选择合适的运动方式，如散步等，注意避免外伤。
卫生管理
患者容易发生肺部感染，因此应当注意保暖、随温度变化及时增减衣物，进出公共场所、人员密集场所时佩戴口罩，避免呼吸道感染。
心理支持
对于儿童期患者，家长需要加强引导，鼓励患者面对疾病。
成年期患者应当多同亲友、病友等沟通、交流，乐观生活。
病情监测
如患者有糖尿病，应定期监测血糖。
长期使用药物治疗者，需遵医嘱定期检查肝功能、肾功能等。
随诊复查
遵医嘱定期复查，一般1～3个月复诊一次。
预防
孕前干预
遗传咨询
主要为遗传咨询，医务人员会提供相关疾病的知识、治疗方案、发生风险等信息，适用于以下遗传性疾病的高风险人群。
双方或一方家庭成员中有出生缺陷、肿瘤及其他与遗传因素密切相关患儿的夫妻。
曾生育过明确出生缺陷儿的夫妻。
双方或之一本身有出生缺陷的夫妻。
有不明原因的反复流产或有死胎、死产等病史的夫妻。
已接触不良环境因素及患有某些慢性病的夫妻。
常规检查或常见遗传病筛查发现异常的夫妻。
其他：包括婚后多年不育、近亲婚配的夫妻，以及35岁以上的高龄孕妇。
产后干预
重点是早发现、早诊断、早治疗。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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