神经纤维瘤病
概述
一种由于基因突变导致的神经系统遗传性肿瘤疾病
以皮肤牛奶咖啡斑、雀斑、色素沉着和周围神经多发的神经纤维瘤或双侧听神经瘤为主要症状
发病与基因突变导致神经嵴细胞分化异常有关
无特殊治疗手段，以药物和手术治疗为主
定义
神经纤维瘤病是一种由基因突变导致的神经系统遗传疾病。
主要临床表现是皮肤表面出现棕褐色至深棕色、色泽基本均匀的色素沉着斑（皮肤牛奶咖啡斑）和周围神经多发的神经纤维瘤，还可以伴随视觉障碍、脊柱侧弯畸形等。
分型
根据临床表现和基因定位可以分为。
Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）：以周围脊神经和皮肤病变为主，典型表现为皮肤牛奶咖啡斑以及周围神经多发神经纤维瘤。
Ⅱ型神经纤维瘤病(NF2)：主要累及中枢神经系统（听神经、脑膜、脊髓等），典型表现为双侧听神经瘤。
施万细胞瘤病(SWN)：也称神经鞘瘤病，是最罕见的一种，可累及中枢神经系统或周围神经系统，典型表现为椎管内或周围神经多发的神经鞘瘤。
发病情况
Ⅰ型神经纤维瘤病全球发病率约为1/3,000，约50%患者为家族性遗传突变，其余为散发型突变。
Ⅱ型神经纤维瘤病发病率约1/33,000，平均发病年龄18-24岁。
神经鞘瘤病的发生率为1/40000新生儿，起病多发生于成年期。
无明显性别和种族差异。
病因
致病原因
Ⅰ型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，是由于NF1基因突变导致神经纤维蛋白失活或表达下调，从而产生以神经纤维瘤为主要特征的一系列神经、皮肤损害。
Ⅱ型神经纤维瘤病是由于NF2抑癌基因杂合子突变导致的常染色体显性单基因遗传病。
神经鞘瘤病与SMARCB1或LZTR1基因的突变有关。
高危因素
有家族遗传史的人群发病风险较高。
发病机制
NF1基因或者NF2基因发生突变后，来源于神经嵴的细胞成分如施万细胞、神经内膜的成纤维细胞以及皮肤和神经的细胞会发生全身多部位过度增殖，黑色素细胞也会发生功能异常，导致患者出现多发肿瘤和皮肤色素沉着。
而神经鞘瘤病与SMARCB1或LZTR1基因突变有关，40%~50%家族性神经鞘瘤病和10%散发神经鞘瘤病患者体内均存在SMARCB1突变。而很大一部分SMARCB1无突变的神经鞘瘤病患者可发现LZTR1基因突变。
症状
Ⅰ型神经纤维瘤病
皮肤症状
皮肤牛奶咖啡斑：几乎所有病例出生时可见皮肤牛奶咖啡斑，形状大小不一，边缘不整，不凸出于皮面，好发于躯干非暴露部位。
雀斑：比牛奶咖啡斑小，多成群出现于皮肤摩擦部位，尤其是腋窝和腹股沟区域。出生时雀斑通常不明显，常到3～5岁时出现，常首发于腹股沟区。
色素沉着：可见面积大而色黑的色素沉着。
神经症状
神经纤维瘤是本病具有特征性的临床表现，常见的神经纤维瘤有。
皮下肿瘤：皮下肿瘤可以是分散附着于一条神经上的可移动的结节，能引起疼痛、压痛、放射性痛或感觉异常。也可以是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴皮下组织过度生长，多分布于面部、颈部、头部、胸部。
周围神经或神经根肿瘤：周围神经均可累及，肿瘤呈串珠状沿神经干分布，一般无明显症状，但大的肿瘤可产生压迫症状，肿瘤突然增大或伴疼痛症状时，可能为恶变。
椎管内肿瘤：脊髓内可有单个或多个神经纤维瘤，脊膜瘤，可合并脊髓畸形或脊髓空洞症，可以产生压迫性症状。
眼部症状
上眼睑可有纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和突眼搏动。
裂隙灯检查可见虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节错构瘤，可随年龄增大而增多。
其他系统损害
先天性骨发育异常较常见，包括脊柱侧突、前突或后突畸形，颅骨不对称、缺损和凹陷等。
骨质过度生长、增生，骨干弯曲，假关节形成也较常见。
肾上腺、心、肺、消化道等纵隔均可发生肿瘤。
Ⅱ型神经纤维瘤病
双侧听神经瘤是本病的主要特征，患者可出现听力丧失或耳鸣，头晕等。
视力障碍：患者可能会有白内障，出现视力障碍。
神经鞘瘤病
主要累及脊柱和周围神经，脑神经较少累及，患者最常见临床表现为疼痛，较少出现神经功能障碍。
就医
就医科室
神经内科
如患者出现上述皮肤、神经症状时，建议到神经内科及时就诊。儿童患者可到小儿神经科就诊。
神经外科
患者出现上述皮肤、神经症状时，也可以到神经外科就诊，可以评估是否需要手术治疗。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
由家人陪同就诊，避免因患者病史及症状描述不清楚而影响诊断。
建议穿宽松的衣服就诊，方便进行身体检查。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
患者躯干皮肤是否有大小不一，边缘不整，不凸出于皮面的棕褐色至深棕色的牛奶咖啡斑？
腋窝和腹股沟区是否有雀斑？
皮肤是否有面积大而颜色黑的色素沉着？
皮肤是否有肉色或紫罗兰色、大小不等、形状各异，顶端有黑色粉刺的丘疹？
身体表面是否可见多发的大小不等、多呈粉红色的结节，触之可移动，可引起疼痛、压痛等？
身体表面是否可见弥漫性丛状多发结节，结节所在的身体区域或肢体明显肥大？
是否有智能减退、学习障碍、发育障碍、癫痫发作等？
是否有视力、听力障碍？
是否有脊柱、骨骼的发育异常？
病史清单
有无颅内肿瘤、颅内血管畸形等病史？
是否有神经纤维瘤病的家族遗传病史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像学检查：骨骼肢体的X线平片、头颅CT、头颅磁共振检查等。
其他检查：血常规、血生化（肝肾功能、血脂血糖、血电解质等）等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
诊断
诊断依据
病史
患者可能有智能减退、学习障碍、癫痫发作、听力或视力下降的病史。
患者可能有神经纤维瘤病的家族史。
症状
身体表面可见多发的大小不等的结节、肢体肥大。
可有智能减退、学习障碍、发育障碍、癫痫发作、视力障碍、听力障碍。
脊柱可见侧突、前突或后突，颅骨发育畸形不对称等。
查体
医生会让患者暴露四肢躯干皮肤，检查患者有无牛奶咖啡斑、雀斑、色素沉着、皮肤或皮下神经纤维瘤等。
医生可能会对儿童患者行神经精神心理量表检查，以评估其精神、智能及语言等发育情况，用来发现患儿有无认知和语言缺陷。
医生会检查患者骨骼发育情况，了解有无脊柱、关节、颅骨发育畸形。
检查检验
实验室检查
包括血常规、尿常规、凝血功能、肝肾功能、血电解质等。
目的是评估身体整体情况，了解发育状态。
治疗过程中，部分项目可能需要定期复查以了解药物的副作用。
影像学检查
B超检查：是筛查高危患儿主要脏器病变及评估儿童肿瘤最常用检查，可用于原发瘤灶的评估及对治疗反应的监测。
X线平片：了解骨骼异常情况。如颅骨发育异常、脊柱侧凸等骨骼异常。
CT扫描：通常进行增强CT检查，评估原发肿瘤位置、范围及对周围组织侵犯情况，同时用于对治疗后的效果进行评价。
磁共振检查（MRI）：
对于儿童首选增强磁共振扫描确定原发瘤灶情况，以及其对周围邻近组织器官的侵犯情况。
PET-CT检查：用于全面评估瘤灶及全身伴发肿瘤情况，有助于鉴别恶性周围神经鞘瘤伴转移与良性丛状神经纤维瘤。
CT和MRI检查注意事项：
CT/MRI检查时避免头颈部佩戴金属首饰或穿着带有金属纽扣拉链等的衣物。
戴金属假牙、体内有心脏支架等金属植入物时，要咨询医生能否做头颅MRI检查。
眼科检查
视力检查、对比视野检查、色觉检查，并评估瞳孔、眼睑、虹膜、眼底和眼外肌运动。
评估应在首次疑诊时开始，然后每年重复或在出现症状时重复。
听力学检查
主要包括纯音测听、言语识别和脑干听觉诱发电位，检查患者是否存在纯音听阈异常，听觉障碍。
局部活组织病理检测
对怀疑恶变患者，需要在丛状神经纤维瘤内取多点活检来明确肿瘤是否发生了恶变。
皮肤病变处的活检能帮助确诊神经纤维瘤病。
遗传学基因检测
对于临床特征不满足诊断标准的可疑患儿，应行基因检测明确诊断，可同时对家族成员进行基因筛查。
诊断标准
Ⅰ型神经纤维瘤病诊断标准
无父母患病史者，满足以下2条或以上临床特征可确诊；有父母患病史者，满足1条或以上临床特征可被确诊。
6个或以上牛奶咖啡色斑：在青春期前直径>5mm或在青春期后直径>15mm；
2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；
腋窝或腹股沟区雀斑；
视神经胶质瘤；
裂隙灯检查到2个或以上虹膜错构瘤，或光学相干层析成像（OCT）/近红外（NIR）影像检查到2个或以上的脉络膜异常；
特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成；
在正常组织中发现特异性基因突变。
Ⅱ型神经纤维瘤病诊断标准
满足下列其中1条者可被确诊。
影像学检查确诊双侧听神经瘤；
父母，兄弟姐妹等一级亲属有Ⅱ型神经纤维瘤病并且有一侧听神经瘤；
一级亲属有Ⅱ型神经纤维瘤病，并且患者存在下列中的2项：神经细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤和青少年后囊下晶状体混浊。
神经鞘瘤病诊断标准
需至少满足以下标准的其中1条：
至少存在1个病理证实的神经鞘瘤或混合性神经鞘肿瘤，且基因检测证实存在SMARCB1或LZTR1基因致病性突变。
2个神经鞘瘤或混合性神经鞘肿瘤中均存在致病性SMARCB1或LZTR1基因突变。
鉴别诊断
多发性脑膜瘤
Ⅱ型神经纤维瘤病脑内病变需要与多发性脑膜瘤鉴别。
相似点：影像学检查均可发现脑内多发脑膜瘤。
不同点：多发性脑膜瘤不会出现白内障、周围神经无神经鞘瘤的相关临床表现，可供鉴别。
神经鞘瘤
神经鞘瘤病需要与神经鞘瘤相鉴别。
相似点：神经鞘瘤也可表现为沿神经干生长的多发结节包块或者表现为颅内肿瘤性病变。
不同点：神经鞘瘤多为单发，基因检测可以用来鉴别。
Legius综合征
Ⅰ型神经纤维瘤病需要与Legius综合征相鉴别。
相似点：都可表现为皮肤牛奶咖啡色斑、腋窝或腹股沟区雀斑。
不同点：Legius综合征无神经纤维瘤、视神经胶质瘤、虹膜错构瘤、骨病变等神经纤维瘤病的临床表现，且基因检测可以用来鉴别诊断。
治疗
治疗目的：目前没有能够治愈本病的方法，治疗目的为减少并发症和残疾发生，提高生活质量，延长寿命。
治疗原则：多学科联合，手术与药物治疗结合。
手术治疗
皮肤型神经纤维瘤
对严重皮肤型神经纤维瘤患者可到整形外科及皮肤科进行手术治疗。
主要治疗方法包括外科手术切除、二氧化碳激光消融、电流干燥术、激光光凝术及射频消融术。
丛状神经纤维瘤
建议早期手术切除肿瘤，以限制其对患者功能和外形的影响，并降低手术风险。
巨大纤维瘤（瘤体面积>100cm2）或较大范围的瘤体切除宜采用术前血管栓塞营养动脉，减少术中大出血风险。
视神经胶质瘤
适当的切除有助于缓解肿瘤对视神经、脑积水造成的影响，从而提高视力，改善脑脊液循环。手术治疗主要适用于以下情况：
引起眼球突出，明显影响容貌，且视力较差或完全失明。
出现梗阻性脑积水症状的患儿。
前庭神经鞘瘤
手术治疗是前庭神经鞘瘤的标准治疗方法，手术的目的在于保留功能和维持生活质量。
对于双侧前庭神经鞘膜瘤，一般较大侧予以开颅手术切除，残余肿瘤术后予以放射治疗。
其他治疗方法包括内耳道减压、肿瘤部分切除术，以减轻脑干压迫症状。
周围神经纤维瘤或神经鞘瘤
周围神经纤维瘤或神经鞘瘤可通过手术方式进行切除，且病灶越小手术难度越小。
特征性骨病变
胫骨或其他长骨发育不良及脊柱侧凸常常需要骨科手术干预。
胫骨假关节形成可通过足截肢和安装假肢来改善活动度。
脊柱侧凸需支具治疗或手术矫正。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
丛状神经纤维瘤
常用药物：司美替尼。
主要用于治疗2岁及以上儿童不能手术切除的丛状神经纤维瘤。
注意事项：此药为美国食品药品监督管理局于2020年批准用于临床，国内也已开始进行相关临床试验，由于临床应用病例数较少，临床观察时间尚短，其确切疗效和副作用有待进一步观察。
视神经胶质瘤
对于有明显进展或视觉障碍的视神经胶质瘤患儿，建议行化学治疗，防止视力的进一步丧失。
注意事项：定期复查血常规、肝肾功能，密切监测患者临床症状变化情况。
针对其他症状的药物治疗
补充维生素D辅助治疗长骨发育不良。
立体定向放射治疗
立体定向放射治疗可作为前庭神经鞘瘤切除的替代或补充，尤其适用于不适合手术，或身体情况无法耐受手术的患者。
对于视神经胶质瘤，放疗不作为常规治疗手段，仅用于化疗或靶向治疗后疾病持续进展的患者。
立体定向放射治疗会增加后期手术切除难度，继发性恶性肿瘤，引起内分泌紊乱、放射性脑病、烟雾病等问题的风险。儿童期患者除非必要，不应进行放射治疗。
预后
治愈情况
本病属于遗传性疾病，目前尚没有治愈方法。
预后因素
本病的预后与分型、肿瘤发生部位、是否合并其他中枢及周围神经系统肿瘤以及肿瘤是否恶变等多种因素有关。
Ⅱ型神经纤维瘤病的早期死亡率较高，确诊后20年的总存活率仅为38%。
危害性
神经纤维瘤病可影响患儿神经、精神心理和语言的发育，导致患者精神运动或语言发育迟缓，认知功能受损。
骨骼异常如脊柱侧弯、颅骨畸形及长骨发育不良等，可严重影响患者身体和心理发育成长。
容貌及外形的异常对患者心理有较大影响，可导致患者在学习、工作及其他社交场合产生心理障碍。
日常
日常管理
生活管理
对于影响美观度皮肤色斑、色素沉着，可选择皮肤遮瑕化妆品。
加强对患者的日常生活照料，避免患者因视力、听力和骨骼发育异常导致摔伤，烫伤等意外发生。
运动管理
运动有助于患者整体身心健康，可在医生建议下选择合适的运动锻炼形式。
运动时要有家人或照料者陪伴，防止跌倒摔伤等意外发生。
心理支持
应向患者解释牛奶咖啡斑和雀斑均无潜在恶性，也不会导致任何功能障碍，减轻患者精神心理负担。
鼓励患者参与一些社会、家庭活动，加强与家庭社会的融合，社交困难患者可考虑给予心理治疗以缓解社交焦虑。
当患者精神行为异常严重时，要及时到医院就诊，给予相应药物治疗。
病情监测
要定期对患者的皮肤、骨骼、神经系统、视力、听力、血压、心脏、肿瘤、身心发育等进行评估。
如接受药物治疗，要定期监测患者血常规、肝肾功能等血液学指标。
定期到医院随诊复查，了解患者病情变化以调整治疗方案。
预防
有明确家族史的人群建议尽早进行基因检测，以便早期干预。
神经纤维瘤患者生育前应接受生育遗传咨询检查，讨论相关遗传风险，减少后代的潜在遗传风险。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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治疗
预后
日常