Prader-Willi综合征
概述
一种罕见，涉及基因印记，以下丘脑−垂体轴功能障碍为特征的遗传性疾病
主要表现为肌张力低下、智力低下、外阴发育不全或隐睾、肥胖等，随年龄而变化
主要由父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷导致
根据病情，选择一般治疗、药物治疗、手术治疗等
定义
Prader-Willi综合征。
基因组印记是指双亲的一对等位基因（在一对同源染色体相同位置的基因）由于特殊标记差异，造成其中一个有活性，一个没有活性的情况。
Prader-Willi综合征的表现随年龄而变化，病程中可能发生严重的并发症（如代谢综合征等），可危及生命，早期诊断和治疗有助于改善患儿结局。
发病情况
Prader-Willi综合征是一种罕见病，国外不同人群发病率约为1/30000～1/10000。
病因
致病原因
Prader-Willi综合征是由父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷导致。该区域内还有Angelman综合征印记区。
主要的遗传类型包括：父源染色体15q11.2-q13片段缺失（65%～75%），母源同源二倍体导致15q11.2-q13区域的父源等位基因缺失（20%～30%），印记中心微缺失及突变（1%～3%），15号染色体平衡易位（不到1%）。
高危因素
Prader-Willi综合征是一种遗传性疾病，因此有家族史者患病风险升高。
绝大多数Prader-Willi综合征家庭的再发风险低于1%，但部分情况下可高达50%。
发病机制
正常情况下，人类每对同源染色体一条来自于父亲，一条来自于母亲。
有些染色体较为特别，可均来自父母中的一方；既可以是一对完整的染色体，也可以是一对染色体中的某个片段或一对等位基因，被称为单亲二体。
在生殖细胞成熟的过程中，有的同源染色体或区段所载基因接受表观遗传的标记，即被“印记”。基因组印记主要与DNA甲基化有关，是指双亲的一对等位基因由于差异性DNA甲基化，造成其中一个有转录活性，一个没有转录活性。
如果一个染色体片段或基因被“印记”，当发生了单亲二体，就可能引起由亲本效应决定的基因表达差异而导致表型异常。
Prader-Willi综合征是由父源染色体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷导致。是最早被证实涉及基因组印记的遗传性疾病。
症状
Prader-Willi综合征在不同年龄段有不同的表现。
主要症状
胎儿期～3岁
外观
出生时不明显，随着生长出现典型的面容改变。
面容异常包括长颅、窄面、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下，皮肤比家人白皙。
肌肉
母亲可感受到患儿在胎儿期胎动少，出生时多为臀位。
新生儿期肌张力低下，松弛无力，活动少，吮吸无力。
神经精神发育
早期可出现运动或语言发育落后。
性腺发育
外生殖器发育不良，出生后即可发现，并长期存在。
女婴阴唇、阴蒂缺如或严重发育不良。
男婴阴囊发育不全、隐睾、小阴茎。
其他
新生儿期生长缓慢或停滞。
3岁后～10岁
外观
小手、小足，手细长并伴有尺侧缘（小指一侧）弧度缺失，手背肿胀，手指呈锥形。
超过40%的患儿身材矮小。
此阶段起即可因过度进食出现超重或肥胖。
肌肉
肌张力低下有所改善，但一般低于同龄正常儿童。
神经精神发育
6岁前认知、运动和语言发育明显落后，智商20～80，一般低于70，常出现构音障碍（讲话发音异常）。
学龄期可有严重的学习困难，以及固执、抓挠皮肤和脾气暴躁等行为问题。
性腺发育
15%～20%的患儿可有阴毛、腋毛生长，偶有性早熟。
10岁后～18岁
外观
肥胖体型更明显。
肌肉
肌张力低下有所改善，但一般低于同龄正常儿童。
神经精神发育
行为问题随年龄增长而逐渐明显，可出现偷窃、囤积食物或异常摄食。
性腺发育
青春期发育延迟、不完全，表现为女性乳房、男性睾丸等发育延迟且不完全。
其他
缺乏青春期突增。
成人期
外观
身材矮小，如果没有基于生长激素治疗，男性平均身高155厘米，女性148厘米。
肌肉
仍然有轻度肌张力低下，伴肌肉量减少。
神经精神发育
10%～20%的年轻成年患者可有明显精神病样症状。
老年患者行为问题明显减少。
性腺发育
性腺功能减退，出现不孕不育、闭经、月经稀发等症状。
并发症
代谢综合征
呼吸睡眠暂停
可表现为打鼾、嗜睡、头晕乏力等。
胃穿孔、胃破裂
暴饮暴食可导致胃穿孔、胃破裂，出现剧烈腹痛，可伴有发热、恶心、呕吐等，如不及时救治可危及生命。
就医
就医科室
产科
如果感觉胎动减少，或产前诊断发现Prader-Willi综合征的可能，建议及时就医。
新生儿科
如果新生儿出现肌张力低下、活动少、吮吸无力等，建议及时就医。
儿科
如果小儿出现特殊面容，以及肌肉、神经精神发育、性腺发育障碍、肥胖等，建议及时就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
Prader-Willi综合征自新生儿期即可有表现，家长应当注意观察，并记录好发现的异常，就医时供医生参考。
随着患儿成长，可出现多种症状，家长应当做好记录，就诊时给医生参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子有什么异常？出生后是否活动少、吮吸无力、体重增长缓慢？
什么时间会讲话？是否学习困难、比较固执、脾气暴躁等？
生殖器发育如何？有没有发现隐睾或其他问题？
什么时间开始出现肥胖？
病史清单
父亲和母亲是否有类似疾病？
是否有2型糖尿病、高血压等疾病？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血生化、激素水平测定、遗传学检测
影像学检查：超声检查、X线片
用药清单
生长激素、雄激素、雌激素等
诊断
诊断依据
病史
患儿可有家族史。
临床表现
症状
胎儿期，患儿即可有胎动少的表现。
患儿自出生后起，可发现外观、肌肉、神经精神、性腺等多方面异常，如长颅、窄面、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下，皮肤比家人白皙，肌张力低，吮吸无力，智力低下，生殖器发育不良，肥胖等。
体征
体格检查可发现患儿身高等发育落后于同龄正常儿童，随着成长可出现高血压等。
实验室检查
血生化
血生化检查可以了解患儿代谢情况。
可发现血糖升高、血脂异常等。
激素水平测定
患儿生长、性腺发育可有异常，进行生长激素、性激素等激素水平测定，可以为药物治疗提供参考。
遗传学检测
分子遗传学检查是确诊Prader-Willi综合征的主要依据。
方法包括荧光原位杂交、微卫星连锁分析和甲基化分析等。
影像学检查
超声检查
患儿可合并有隐睾、非酒精性脂肪肝，可通过超声检查进行排查，评估严重程度。
超声是检查和确诊隐睾的首选检查，可确定腹膜后和腹股沟区隐睾的位置。
在进行超声检查的时候，可发现肝组织弥漫性损害，光点比较细密，但是没有明显的肿块。
X线片
患儿可有身材矮小，X线片可以观察骨骺融合情况，判断身高是否可能继续增长。
在生长激素治疗前后也需要进行X线片检查，评估脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。
诊断标准
Prader-Willi综合征临床评分标准
年龄＜3岁，总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁，总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。
主要标准（每项1分）
新生儿和婴儿期肌张力低下、吮吸力差。
婴儿期喂养、存活困难。
1～6岁间体重过快增加，肥胖、贪食。
特征性面容：长颅、窄面、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下（3种及以上）。
外生殖器小、青春期发育延迟，或发育不良、青春期性征发育延迟。
发育迟缓、智力障碍。
次要标准（每项0.5分）
胎动减少，婴儿期嗜睡、少动。
特征性行为问题：易怒、情感爆发和强迫性行为等。
睡眠呼吸暂停。
15岁时仍矮小（无家族遗传）。
色素沉着减退（与家庭成员相比）。
与同身高人相比，小手（＜正常值第25个百分位数）和小足（＜正常值第10个百分位数）。
手窄、双尺骨边缘缺乏弧度。
内斜视、近视。
唾液黏稠，可在嘴角结痂。
语言清晰度异常。
自我皮肤损伤（抠、抓、挠等）。
鉴别诊断
Prader-Willi综合征不同时期表现不同，需要根据患儿年龄进行具体鉴别
婴儿期疾病鉴别
其共同点在于均可出现肌张力低下，新生儿败血症、缺血缺氧性脑病可通过血常规、C-反应蛋白、头颅MRI等检查初步鉴别，其他疾病主要通过遗传学检查等进行鉴别。
儿童期疾病鉴别
儿童期出现肥胖和智力异常，需要与其他原因所致继发性肥胖，Rett综合征、Albright遗传性骨病、ROHHAD综合征、Cohen综合征等其他遗传综合征，以及1p36、2q37.3、6q16.2、10q26等染色体缺失或重复类疾病鉴别。
其他原因所致继发性肥胖可通过病史、血生化、激素检测等帮助鉴别，遗传综合征、染色体缺失或重复等主要通过遗传学检查鉴别。
治疗
治疗目的：改善患儿症状，提升患儿生存质量。
治疗原则：根据不同年龄段患儿特征，采用多学科参与的模式，选择合适的一般治疗、药物治疗、手术治疗。
一般治疗
患儿可出现代谢综合征，因此早期饮食治疗和长期的营养监测非常重要。
对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，需要保持足够的热量摄入。
吮吸无力者可使用鼻饲管或特殊奶嘴喂养。
对于幼儿和年长儿，体重增长过快者，需要严格管理食物，制定三餐计划，不允许患儿进食计划外的食物。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
生长激素替代治疗
可改善矮小、增加瘦体重，促进肌肉组织发育，改善肌力。
生长激素的禁忌证：严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病。
性激素替代治疗
性激素可诱导、促进和维持青春期发育，还有利于骨骼正常发育、肌肉量增加，以及改善患者性生理。
性激素替代治疗可能会导致男性患儿出现行为问题，女性患儿可能产生月经相关的卫生问题，因此需要与监护人充分讨论，确定监护人意见后实施。
其他治疗
PWS性腺功能减退患儿在生后6个月内经睾酮或人促绒毛膜性腺激素（hCG）治疗，可以改善阴茎大小，促进阴囊发育，并有可能协助睾丸下降到阴囊。
合并甲状腺功能减退的患儿，可使用左旋甲状腺素钠剂。
患儿可发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，建议所有婴幼儿期患儿在发生中重度应激事件中，考虑氢化可的松替代治疗。
少数患儿可能会出现真性性早熟，由于此类患者的性早熟往往可自发停滞，故一般不建议采用GnRHa治疗。
手术治疗
睾丸下降术
虽然患儿手术风险高于普通儿童，但近端型隐睾及保守治疗不佳的远端型隐睾均应考虑手术。
手术的合适时机是2岁以内。
扁桃体切除术
患儿可发生阻塞性呼吸睡眠暂停，轻、中度者经扁桃体切除术多可消失或缓解。
脊柱侧凸相关手术
在生长激素治疗前、治疗后每6～12个月需要进行骨科脊柱全长X线正侧位摄片检查，对比治疗前后脊柱变化情况，确定是否需要矫形手术。
预后
治愈情况
Prader-Willi综合征目前无法治愈，肥胖相关并发症是死亡主要原因。
如果能早期诊断和有效治疗，可以改善患儿生活质量，延长生存时间。
危害性
Prader-Willi综合征是一种遗传性疾病，虽然多数家庭再发风险低于1%，但部分情况下（如染色体重排）可达50%。
患儿自理能力差，需要他人长期照顾，生活质量较差。
男性缺失型患者后代患病风险为50%，但因患者生殖功能受损，生育报道很少。
日常
日常管理
饮食管理
长期的饮食治疗和营养监测对改善患儿预后非常重要。
对于婴幼儿期进食困难者需尽力保证足够热量的摄入，对于吸允无力患者，可给予特殊奶嘴或通过鼻饲管喂养。
对于幼儿和年长儿，体重增长过快者，应严格控制饮食，避免肥胖发生，包括制定严格的三餐计划，避免进食计划外的食物等。
运动管理
患儿肌张力低下，可考虑康复训练，应当根据身体情况选择合适的运动，以维持肌肉功能。
对于有脊柱侧凸等骨骼疾病的患儿，应当注意活动时的防护，避免外伤。
卫生管理
患儿自理能力较差，应当注意其卫生情况，协助其定期洗澡、更换衣物，避免感染。
病情监测
Prader-Willi综合征在不同时期可出现不同表现，因此家长应当定期记录患儿情况，包括身高、体重、腰围等，有2型糖尿病者应记录血糖值，就医时供医生参考。
预防
Prader-Willi综合征家庭如想再生育，建议进行遗传咨询。
一般不使用胎盘绒毛等组织进行产前诊断，如确实需要，可在16～20周通过羊水脱落细胞的DNA甲基化分析进行产前诊断。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常