药物性肝损伤
概述
因使用药物而引起的肝脏损伤
表现为急性或慢性肝病，严重者可进展为肝硬化、肝衰竭
各种可损伤肝脏的药物，包括可预测性药物和不可预测性药物
首先应停用肝损伤药物，再对症、保肝治疗
定义
药物性肝损伤是由药物本身和/或代谢产物、个人特异性反应或耐受性降低导致的肝损害，可表现为慢性或急性肝病，可进展为肝硬化、急性肝衰竭，甚至死亡。
此类药物包括生物制剂、化学药物、传统中药、保健品、天然药、膳食补充剂等。
分型和分类
按病程分类
按病程进展速度可分为慢性和急性药物性肝损伤。
慢性药物性肝损伤
急性药物性肝损伤
此类占药物性肝损伤的大多数；药物性肝损伤发生6个月内，肝功能恢复正常，且无肝损伤影像学和组织学证据。
按受损靶细胞分类
按R值进行区分，R值＝（实测ALT/标准上限ALT（ULN））/（实测ALP/标准上限ALP（ULN））。
肝细胞损伤型
占90%。
ALT≥3倍ULN；R值≥5。
临床表现与急性病毒性肝炎相似。
大多于停药1~2月后可恢复正常。
胆汁淤积型
ALP≥2倍ULN；R值≤2。
黄疸和皮肤瘙痒是主要临床表现。
组织学表现为毛细胆管型胆汁淤积。
致病药物主要为雌激素、雄激素。
混合型
ALP≥2倍ULN；ALT≥3倍ULN；2＜R值＜5。
临床表现主要是黄疸。
组织学表现包含前两种。
致病药物主要为阿莫西林-克拉维酸、别嘌呤醇、硫唑嘌呤等。
肝血管损伤型
较少见。
致病药物主要为中药（含吡咯里西啶生物碱）、激素、避孕药、化疗药、免疫抑制剂、抗病毒药。
按发病机制分类
按发病机制可分为固有型和特异质型。
固有型
较少见。
与药物剂量相关，可预测。
无显著个体差异。
特异质性
与药物剂量无关，不可预测。
个体差异显著。
发病情况
我国近期回顾性研究报告显示，普通人群DILI的年发病率为23.80/10万。
急性药物性肝损伤诊断病例逐年上升。
急性DILI中约6%~20%可发展为慢性DILI。
传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
病因
致病原因
导致药物性肝损伤的药物种类较多，大多因药物经肝脏代谢或直接毒害肝脏细胞所导致。包括可预测性药物（较少，如对乙氨酰基酚、环磷酰胺、甲氨蝶呤、胺碘酮、环孢素）和不可预测性药物（大多数药物，与体质有关）。常见的致病药物如下：
抗感染药物
抗生素
氨基糖苷类：链霉素、阿米卡星、庆大霉素。
抗疟药：羟氯喹、伯氯喹、氯喹。
非甾体类抗炎药
抗肿瘤药物
激素类药物
中枢神经系统用药
代谢性疾病用药
心血管系统用药
硝酸酯类：硝普钠。
抗心律失常药：胺碘酮、美西律。
生物制剂
英夫利昔单抗、曲妥珠单抗。
中草药
高危因素
高龄
老年人由于机体功能下降，服用更多药物，因此肝损伤可能性增加。
妊娠
机制尚不明确。数据显示妊娠期发生药物性肝损伤更多见。
饮酒
酒精进入机体后经肝脏代谢，慢性酒精浸润可加重肝脏负担，增加了DILI发生率。
联合用药
相较单一用药而言，联合用药可增加肝代谢负荷，增加肝损伤几率。
合并慢性肝病
慢性肝炎（乙型、丙型）是抗结核、抗HIV的危险因素。
合并艾滋病
HIV感染可导致免疫缺陷，发生多系统损害，影响肝细胞正常生理功能，无法及时有效代谢药物。
药物相关因素
药物剂量：通常认为大剂量或长期使用药物，会加重肝脏负荷、肝脏损伤。
肝脏代谢：经肝脏代谢的药物通常会对肝脏产生影响；而非肝脏代谢性药物发生DILI可能性较小。
药物相互作用：两种及以上药物联用时，有可能发生药物相互作用，产生对肝脏有损伤的代谢产物，加重肝损伤。
发病机制
较为复杂，可能与药物直接肝毒性和特异质性肝毒性有关。
药物直接肝毒性
具有可预测性。
药物进入机体后，由于剂量依赖等原因，药物本身和（或）代谢产物可对肝细胞产生直接损伤，进而引发肝损伤机制加重损伤（如免疫或炎症反应）。
特异质性肝毒性
DILI易感性可能与药物代谢异常、药物介导免疫损伤、遗传基因差异、线粒体损伤和氧化应激、炎症应答等有关。
药物代谢异常
肝脏中的细胞色素P450（CYP450）具有药物双重代谢作用，抑制或增加均可损伤肝脏。
经CYP450代谢后的药物，与某蛋白或氨基酸（如葡萄糖醛酸、还原性谷胱甘肽）结合障碍时，可产生肝毒性。
药物介导免疫损伤
见于少数个体中。
药物及代谢产物与肝内特异性蛋白结合为抗原（或CYP450-药物加合物），可直接使CYP450酶失活而无法保护肝脏；也可间接激活抗CYP450免疫反应而损伤肝脏。
遗传基因差异
编码CYP酶系的基因突变，可致某酶蛋白活性异常，影响药物正常代谢，加重肝损伤。
症状
主要症状
急性药物性肝损伤
大多无明显症状。
部分可有消化道症状如食欲减退、厌油、乏力、上腹不适、肝区胀痛，黄疸症状如全身皮肤黄染、皮肤瘙痒、粪色变浅。
少数可有皮疹、发热、关节酸痛等表现。
病情严重者可出现亚急性或急性肝衰竭，表现为极度乏力、明显厌食、恶心、呕吐、腹胀、黄疸加重、出血、昏迷、嗜睡等症状。
慢性药物性肝损伤
可有SOS/VOD、肝脏肿瘤表现，如肝脏肿大、腹水、黄疸。
并发症
肝硬化
肝癌
药物蓄积性肝损伤可致肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生恶变，形成结节型、块状型、弥漫型肝癌。
肝衰竭
多由急性药物性肝损伤导致，肝功能急剧恶化，主要以意识障碍和凝血障碍为特征，发生迅速、病死率高。
就医
就医科室
消化内科
当出现食欲减退、厌油、乏力、恶心、呕吐、上腹不适、肝区胀痛等症状，建议及时就医。
急诊科
当出现极度乏力、出血、昏迷、嗜睡等症状，建议及时就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医前一晚开始禁饮食，以便空腹检查。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
有无食欲减退、厌油、恶心、呕吐、上腹不适症状？
有无乏力、虚弱、体重减轻？
有无出血、昏迷、嗜睡？
有无皮肤黄染、皮肤瘙痒、皮疹、粪色变浅？
上述症状是否逐渐加重？
有无发热、关节酸痛？
有无低血压、休克（如面色苍白、四肢发冷、无力、晕厥）？
病史清单
近期有无服药？
有无妊娠、饮酒史（过量饮酒或酒精中毒）？
有无HIV感染（如不洁性生活、冶游史）？
有无病毒感染史（如巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒）？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：肝功能、凝血功能、肝炎病毒检测、病毒检测（巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒）等。
影像学检查：腹部彩超、CT、磁共振显像等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
内分泌系统药物：二甲双胍、甲巯咪唑等。
诊断
诊断依据
主要是根据用药史、停药后有无恢复、再用药有无复发、肝功能检测结果是否提示肝损伤等因素共同诊断，大多采用排除性诊断方法。
病史
必要条件
有药物暴露史。
非必要条件
药物说明书明确有肝毒性、可能有危险因素。
肝损伤在相应潜伏期（1~4周）。
停药后肝功能指标有所恢复。
再次给药迅速激发肝损伤。
临床表现
消化道症状：出现食欲减退、厌油、恶心、呕吐、上腹不适或上述症状加重，提示肝功能损伤，可能为本病。
全身症状：可了解肝损伤对机体影响的程度；出现乏力、虚弱、上腹不适、肝区胀痛发热、关节酸痛、腹胀、体重减轻、出血、昏迷、嗜睡等提示本病。
实验室检查
肝功能：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、胆红素等指标升高提示可能患本病。
肝炎病毒检测：肝炎病毒学检查具有排除诊断价值。
病毒检测：巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒检测阳性具有排除诊断价值。
凝血功能：凝血酶原时间延长、凝血因子减少提示凝血功能障碍。
影像学检查
腹部彩超：可了解肝脏大小、质地、形态、血管等情况；肝组织密度增大、弥漫性病变等提示可能患本病。
腹部CT：可补充腹部彩超检查；出现肝硬化，肝癌时可有肝组织密度不均匀、假小叶形成、肿块影、结节影等表现。
肝组织活检
具有诊断价值。
嗜酸性粒细胞浸润、重金属沉着、小泡型脂滴提示本病。
诊断标准、分级
诊断原则：
主要采取排除性诊断。
按R值进行分级。
据RUCAM量表进行药物与肝损伤相关性分析。
分级
我国按严重程度将药物性肝损伤分为0~5级。
0级（无肝损伤）
对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级（轻度肝损伤）
ALT和（或）ALP升高但可恢复。
总胆红素（TBil）＜2.5倍ULN（42.75μmol/L或2.5mg/dl）。
INR（国际标准化比值）＜1.5。
多数患者可适应。
临床表现可有（或无）恶心、厌食、乏力、黄疸、虚弱、右上腹痛、皮疹、瘙痒、体重减轻等。
2级（中度肝损伤）
ALT和（或）ALP升高。
TBil≥2.5倍ULN（42.75μmol/L或2.5mg/dl）。
INR≥1.5。
临床表现较前有所加重。
3级（重度肝损伤）
ALT和（或）ALP升高。
TBil≥5倍ULN（85.5μmol/L或5mg/dl）。
伴或不伴INR≥1.5。
临床表现进一步加重需住院治疗，或住院时间延长。
4级（急性肝衰竭）
ALT和（或）ALP升高。
TBil≥10倍ULN（171umol/L或10mg/dl），或每日上升≥17.1μmol/L（1mg/dl）。
INR≥2，或PTA（凝血酶原活动度）＜40%。
临床表现可伴有肝性脑病、腹水、其他器官功能衰竭。
5级（致命）
需接受肝移植才能存活或因药物性肝损伤死亡。
鉴别诊断
病毒性肝炎
鉴别要点：需注意是乙肝病毒或丙肝病毒再激活致肝损伤还是药物性肝损伤。
相似点：均可表现为肝功能下降。
不同点：病毒性肝炎可有病原学检查阳性结果；DILI以用药史为主。
酒精性肝病
相似点：均可表现为肝功能减退。
不同点：酒精性肝病有长期大量饮酒史；DILI以用药史为主。病理组织检查可鉴别。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）
相似点：均可表现为肝功能减退。
不同点：NAFLD可有长期慢性脂肪性肝炎病史；DILI以用药史为主。病理组织检查可鉴别。
原发性硬化性胆管炎
相似点：均可表现为肝功能减退。
不同点：原发性硬化性胆管炎多见于青壮年男性；DILI多见于老年女性。病理组织可鉴别。
自身免疫性肝病（AIH）
鉴别要点：需注意自身免疫性肝损伤与药物性肝损伤出现的先后关系。
相似点：均可表现为肝功能减退。
不同点：AIH可无明显诱因或用药史；DILI有明显用药史，且对糖皮质激素治疗反应好。病理组织检查可鉴别。
肝豆状核变性（Wilson病）
相似点：均可表现为肝功能减退。
血色病（古铜色糖尿病）
相似点：均可表现为肝功能下降。
α1抗胰蛋白酶缺乏症
相似点：均可表现为肝功能下降。
不同点：α1抗胰蛋白酶缺乏症为常染色体隐性遗传病，还可导致肺损伤；DILI通常无肺损伤表现。病理组织检查可鉴别。
治疗
治疗原则：及时停用或避免使用可疑肝损伤药物；权衡停药后原发病进展与继续用药对肝损伤的危害；据具体分型选择合适药物治疗；重症者必要时可行肝移植。
治疗目的：解除药物对肝脏的损伤；改善肝功能；避免或延缓急性肝衰竭、肝硬化、肝癌的发生发展。
停用肝损伤药物
停药原则
非停药指征：无症状的ALT、AST升高且ALT/AST＜3倍ULN者。
对于必须用药治疗原发病者，可适当减量。
停药指征
血清ALT或AST大于8倍ULN。
持续2周，ALT或AST大于5倍ULN。
ALT或AST大于3倍ULN且TBil大于2倍ULN或INR大于1.5。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
用药原则
不推荐抗炎保肝药2种及以上联用。
对于抗结核治疗者，无需预防性使用抗炎保肝药，但应监测肝功能。
针对不同类型疾病应选用不同的治疗方案。
常用药物
还原性谷胱甘肽（GSH）
通过抑制脂质过氧化、清除自由基来减轻肝损伤。
水飞蓟素
适用于轻-中度肝细胞损伤型DILI和混合型DILI中炎症较轻者。
可减轻肝损伤。
甘草酸类
适用于轻-中度肝细胞损伤型DILI和混合型DILI中炎症较重者。
具有降低血清转氨酶水平、抗脂质过氧化的作用。
甘草酸镁可用于急性肝细胞损伤型DILI或混合型DILI。
多烯磷脂酰胆碱
具有对生物膜保护、稳定、修复的作用。
S-腺苷蛋氨酸
具有转硫基的作用，可促进半胱氨酸和谷胱甘肽生成，对抗自由基损伤肝脏。
N-乙酰半胱氨酸（NAC）
适用于重型DILI、早期急性肝衰竭。
越早用越好。
禁用于0~2岁儿童。
具有清除自由基的作用。
熊去氧胆酸（UDCA）
适用于胆汁淤积型DILI。
具有免疫调节作用。
还有改善肝细胞和胆管细胞分泌的作用。
肝移植
适应证：急性或亚急性肝衰竭伴严重凝血功能障碍、肝性脑病、失代偿期肝硬化。
禁忌证：严重心肺功能障碍、全身感染等不能耐受手术者。
术后注意事项：避免感染，注意均衡营养，定期复查。
其他情况治疗
妊娠期DILI
首先停用损伤肝脏的药物。
密切监测胎儿情况，预防早产。
适时终止妊娠。
肝衰竭
对症支持治疗，如消除腹水、改善肝功能、减轻肝性脑病等。
人工肝治疗，以清除毒性药物。
防治并发症。
预后
治愈情况
DILI未治疗不能自愈，预后差。
大多数DILI经及时停药、药物治疗后，预后良好。
肝损伤严重者预后较差。
急性DILI并发肝衰竭者病死率达90%。
危害性
不治疗或未及时治疗者，可出现肝衰竭、严重消化道症状，影响正常生活，甚至影响生存期。
日常
日常管理
养成良好的生活习惯，戒烟、戒酒
定期体检，以便及时发现肝功能异常。
病情监测
用药期间应定期监测肝功能，以便及时发现异常。
预防
不滥用药物和自然植物。
若必须用药，则应注意药物选择和剂量，尤其是过敏体质者、药物过敏史、营养障碍者、新生儿、肝肾功能障碍等。
尽量避免使用有潜在肝毒性的药物，可有效降低DILI发生率。
使用新药时加强对药物不良反应的监测，可有效及时预防DILI发生。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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病因
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治疗
预后
日常