原发性骨髓纤维化
概述
一种慢性骨髓增殖性疾病，异常的髓系细胞克隆性增殖导致进行性骨髓纤维化
主要表现为乏力、脾大、肝大、高代谢状态、骨及关节疼痛等
病因不明，可能与JAK2、CALR和MPL等基因突变相关
对症治疗为主，包括输血、靶向治疗等，必要时行异基因造血干细胞移植
定义
原发性骨髓纤维化（PMF）又称慢性特发性骨髓纤维化、骨髓纤维化伴髓样化生，属于BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤的一种。
由于骨髓中异常的髓系细胞克隆性增殖，引起进行性骨髓纤维化。主要表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多，骨髓纤维化和髓外造血，外周血出现幼红细胞、幼粒细胞、泪滴形红细胞，常导致肝脾大。
分型
2016年，世界卫生组织（WHO）将原发性骨髓纤维化分为纤维化前期PMF（pre-PMF）和明显纤维化期PMF（overt-PMF）。
pre-PMF
为原发性骨髓纤维化的早期阶段。
巨核细胞增生和异形巨核细胞，但没有明显网状纤维增多(≤MF-1)。调整年龄后的骨髓增生程度呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞常减少。
overt-PMF
为原发性骨髓纤维化的中晚期阶段。
巨核细胞增生和异形巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维（MF-2或MF-3）。
发病情况
原发性骨髓纤维化是最少见的慢性骨髓增殖性疾病。发病率约为（0.8~2.1)/10万。
好发于中老年，多在50~70岁发病，中位诊断年龄为67岁。儿童罕见。
病因
致病原因
目前原发性骨髓纤维化（PMF）的具体病因尚未明确，可能与基因突变、长期接触电离辐射或苯剂、结缔组织增生有关的生长因子如血小板衍生生长因子（PDGF）等引起纤维组织增生、遗传因素等相关。
现研究发现与PMF相关的基因突变有JAK2、CALR和MPL等基因。
高危因素
家族PMF或血液恶性肿瘤疾病史人群。
长期接触电离辐射或苯剂等人群。
症状
主要症状
原发性骨髓纤维化（PMF）大多起病隐匿，进展缓慢。部分患者没有明显的临床症状，或仅表现为乏力，因偶然发现脾大或是血象结果异常而就诊。
乏力
严重乏力是PMF最常见的临床症状，可伴或不伴体重下降、消瘦等。乏力多与贫血相关，严重时还可能出现头晕、面色苍白等。
随着骨髓纤维化的发展，还可出现出血倾向，如皮下瘀血瘀斑；增加感染风险，出现发热等。
脾大
PMF因髓外造血导致脾肿大，通常肿大比较显著。可有左上腹牵拉感或沉重感，增大的脾脏可能压迫胃部，导致饱腹感。压迫周围组织时还可表现为左上腹疼痛等。
其他髓外造血表现
高代谢状态
代谢增高可出现无法解释的低热、盗汗、体重下降等。
骨及关节疼痛
随着骨髓纤维化的发展，可能伴有骨骼的改变。主要表现为骨及关节疼痛，多见于下肢。
并发症
高尿酸血症
PMF可引起高尿酸血症，进一步导致痛风及肾结石。
可出现单侧第1跖趾关节，足背、踝、膝、指、腕、肘关节等关节出现疼痛，活动受限，畸形及腰疼等表现。
白血病
约有8％～20％的患者最后演变为急性白血病，表现为严重的贫血、发热、出血等。
肝硬化
就医
就医科室
血液科
若出现严重乏力、面色苍白、头晕、食欲减退、左上腹胀、低热、盗汗、体重下降等症状时，建议及时就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就医前建议减少活动，以免加重贫血症状。症状严重时，家人陪伴就医。
就医时穿着宽松衣物，方便医生进行体格检查。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有乏力、面色苍白、头晕、早饱感、皮肤瘙痒、食欲减退等症状？
是否有腹部不适、腹胀、左上腹疼痛等症状？
是否有低热、盗汗、体重下降等症状？
是否有骨关节疼痛？
这些症状出现多久了？
病史清单
有无血栓栓塞病史？
有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭等）？
有无家族血液恶性肿瘤等疾病病史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、骨髓象检查等。
影像学检查：X线检查、腹部B超、CT、MRI等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
促红细胞生成素（EPO）。
雄激素：司坦唑醇、达那唑等。
糖皮质激素：泼尼松、甲泼尼龙等。
免疫调节剂：沙利度胺、来那度胺等。
JAK抑制剂：芦可替尼。
诊断
诊断依据
病史
好发于50岁以上中老年人群及有相关家族史人群。
发病前可能有血栓栓塞、心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭等）。
临床表现
症状
贫血症状：乏力、面色苍白、头晕、食欲减退等。
髓外造血症状：肝脾大、肝脾区疼痛、饱胀感等。
高代谢症状：低热、盗汗、体重下降等。
骨及关节疼痛。
体征
贫血相关体征：甲床、手掌皮肤皱纹处、口唇黏膜和睑结膜等处苍白，心率增快，肺动脉瓣或心尖区可听到中等响度的收缩期吹风样杂音。
肝脾肿大明显时可在上腹触及肿大的肝脾。
实验室检查
血常规
常表现为正常细胞性贫血，可见少量幼红细胞，成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。
白细胞数增多或正常，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高，晚期白细胞和血小板减少。
骨髓检查
包括骨髓穿刺和活检。
骨髓穿刺常呈干抽，即骨髓穿刺的时候，虽然骨髓穿刺针进入了骨髓腔内，但是无法抽出骨髓液。因此，骨髓活检非常重要。几乎所有患者均可见一定程度的纤维化，如大量网状纤维组织。
疾病早期骨髓有核细胞增生，特别是粒系和巨核细胞；后期显示增生低下。
遗传学检查
绝大部分PMF患者存在JAK2、CALR或MPL突变。
常见的有1q 部分三体、13号染色体长臂中间缺失、del(13)(q12~22)，以及20q缺失、8号染色体三体。
血生化检查
可出现血清乳酸脱氢酶升高、血尿酸升高等表现。
影像学检查
X线检查
早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变，中期呈现骨硬化现象，晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。
MRI检查
早期诊断敏感度高。表现为骨髓有多个斑点、斑片状低信号灶。有条件单位推荐脾脏MRI检查测定脾脏容积。
诊断标准及分级
诊断标准
WHO（2016）分型将原发性骨髓纤维化分为纤维化前期（pre-PMF）和明显纤维化期（overt-PMF），对应诊断标准如下。
pre-PMF
确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。
主要标准
有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多（≤MF-1），骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞常减少。
有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据。
次要标准
非合并疾病导致的贫血。
白细胞计数（WBC）≥11×109/L。
可触及的脾脏肿大。
血清乳酸脱氢酶水平增高。
overt-PMF
诊断需符合以下3条主要标准和至少1条次要标准。
主要标准
巨核细胞增生和异形巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维（MF-2或MF-3）。
不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病（BCR-ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。
有JAK2、CALR或MPL基因突变，或无这些突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据。
次要标准
非合并疾病导致的贫血。
WBC≥11×109/L。
可触及的脾脏肿大。
幼粒幼红血象。
血清乳酸脱氢酶水平增高。
分级
WHO（2016）骨髓纤维化分级标准中将原发性骨髓纤维化根据骨髓活检结果分为4级。
MF-0：散在线性网状纤维，无交叉，相当于正常骨髓。
MF-1：疏松的网状纤维，伴有很多交叉，特别是血管周围区。
MF-2：弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，偶尔仅有局灶性胶原纤维和（或）局灶性骨硬化。
MF-3：弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，有粗胶原纤维束，常伴有显著的骨硬化。
鉴别诊断
继发性骨髓纤维化
相似点：均可引起贫血、脾大、代谢增高等症状。
不同点：继发性骨髓纤维化有明显病因，多见于恶性肿瘤、感染（结核、梅毒、骨髓炎）、其他疾病（甲状腺功能亢进、减退，系统性肥大细胞增多症等），与原发性骨髓纤维化不符。
其它骨髓增殖性肿瘤
| ET | PV | CML | PMF | |
|---|---|---|---|---|
| 临床表现 | 出血为主，有血栓症状 | 高血容量综合征，栓塞 | 贫血、出血为主 | 贫血 |
| 脾大 | 轻到中度 | 轻至中度 | 中至重度 | 中至重度 |
| 红细胞计数（1012/L） | 轻度升高 | >6.0\n | 正常或偏低 | 低于正常 |
| 白细胞计数（109/L） | <50 | <50 | 常>50\n | 10～20 |
| 血小板计数（109/L） | 显著增高\n | 正常或增多 | 正常或增多 | 常减少\n |
| 其他 | 异形血小板 | / | 幼稚粒细胞 | 外周血幼红、幼粒细胞，泪滴状红细胞 |
| 中性粒细胞碱性磷酸酶积分（NAP） | 大多增高\n | 增高\n | 降低\n | 增高\n |
| 骨髓象 | 巨核细胞系增生为主，可见幼巨核细胞增多；巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状） | 红细胞系增生为主\n\n\n | 粒细胞系增生为主，可见各阶段粒细胞\n | 增生减低，活检可见纤维化；纤维化前/早期PMF巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状 |
| 病程中骨髓纤维化\n | 可发生 | 常发生\n | 少数发生\n | 全部发生 |
| 转成急性髓系白血病 | 极少 | 5%～30% | 80% | 5%～20% |
| 髓外化生 | 极少或晚期 | 20% | 少 | 常见 |
| Ph染色体和（或）bcr/abl基因 | 阴性\n | 阴性\n | 阳性\n | 阴性\n |
| JAK2基因突变 | 约50%阳性\n | 95%阳性\n | 阴性\n | 约50%阳性\n |
| CALR基因突变 | 约30%可阳性\n | 阴性 | 阴性 | 约30%可阳性\n |
治疗
治疗目的：改善骨髓的造血功能，纠正贫血、出血，缓解脾大所致的压迫症状等。
治疗原则：尚缺乏特效治疗措施，应根据骨髓纤维组织增生的程度及临床表现，给予一般治疗、药物治疗、手术治疗、异基因造血干细胞移植、放疗等。
一般治疗
休息
乏力、头晕、胸闷等症状明显时应卧床休息，减少活动。
输血
出血严重贫血、感染或合并心力衰竭时，可酌情输注红细胞纠正贫血。
出现明显出血倾向、血小板严重减低时，可酌情输注血浆、血小板等血液制品治疗。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
促红细胞生成素（EPO）
适用于血清EPO＜100U/L的贫血患者。
未控制的重度高血压患者、对本品及其他哺乳动物细胞衍生物过敏者、对人血清白蛋白过敏者禁用，合并感染者，宜控制感染后再使用。
注意事项：用药期间应定期检查红细胞压积及血钾；注意同时补充铁剂、叶酸、维生素 B12。
雄激素
当患者血红蛋白水平低于100 g/L时，使用雄激素可使1/3～1/2患者的贫血症状得到改善。
常用药物：司坦唑醇、达那唑等。
不良反应：痤疮、多毛、阴蒂肥大、闭经或月经紊乱、精子减少、精液减少、肝功能损害、恶心、呕吐、消化不良、腹泻等。
严重肝病、肾脏病、心脏病、高血压患者、孕妇及前列腺癌患者禁用，卟啉症患者、前列腺肥大、糖尿病患者及运动员慎用。
注意事项：用药期间应定期监测肝功能。
糖皮质激素
常用药物：泼尼松、甲泼尼龙等。
不良反应：骨质疏松、糖代谢异常、消化道溃疡等。
对肾上腺皮质激素类药物有过敏史患者禁用，真菌和病毒感染者禁用。
注意事项：应严格遵医嘱使用，切勿私自停药或调整剂量。
免疫调节剂
常与雄激素、免疫调节剂二联用药或三联用药，治疗严重贫血或血小板减少的患者。
常用药物：沙利·度胺、来那度胺等。
不良反应：口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮肿、静脉血栓等。
孕妇及哺乳期妇女禁用、儿童禁用、过敏者禁用、从事驾驶员、机器操纵者等危险工作者禁用。
注意事项：对胎儿有严重的致畸性，故治疗前至少4周、治疗期间和停药后4周内应采取有效的避孕措施, 避免怀孕。
JAK抑制剂
用于有脾肿大的IPSS中危-2和高危组患者。
常用药物：目前我国获批的有芦可替尼。
不良反应：贫血、血小板减少、感染、头昏、头痛、肝功能损害等。
孕妇及哺乳期妇女禁用、过敏者禁用。
注意事项：用药期间应定期监测肝功能、血常规。
骨髓抑制剂
治疗脾肿大的患者。
不良反应：白细胞和血小板减少、睾丸萎缩、恶心、呕吐等。
孕妇及哺乳期妇女禁用、水痘、带状疱疹及各种严重感染者禁用。
注意事项：用药期间应定期监测血常规。
手术治疗
脾切除术
但当患者血小板数偏高者，术后容易发生静脉内血栓；或是严重的血小板减少，提示即将发生白血病转化时，应避免脾切除术。
需要注意的是，脾切除后可使肝迅速增大，故应慎重选择。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）
目前唯一可能治愈原发性骨髓纤维化（PMF）的治疗方法，但治疗相关死亡率和并发症发生率较高。
可考虑allo-HSCT治疗的患者包括IPSS高危或中危-2患者，以及依赖输血或有不良细胞遗传学异常的患者。
治疗前，应向造血干细胞移植经验丰富的医生咨询。
放射治疗
脾区放射治疗
脾区放射治疗可缓解肝、脾肿大所致的饱胀症状，但症状缓解时间较短。
主要不良反应是血细胞减少，由此而导致的死亡率可达10%以上。
其它部位放射治疗
胸椎椎体是PMF非肝脾性髓外造血的最常见部位。其他的部位包括淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。
当出现临床症状时,可采用低剂量病灶局部放疗。
预后
治愈情况
原发性骨髓纤维化（PMF）尚缺乏特效的治疗措施，预后较差，确诊后中位生存期为5年。
20%的患者最后演变为急性白血病。
预后因素
确诊PMF后应根据国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）或DIPSS-Plus预后积分系统进行预后分组。
IPSS适合初诊患者，而DIPSS和DIPSS-Plus 则适合患者病程中任一时间点的预后判定，危险度分组越高，预后越差。
IPSS、DIPSS及DIPSS-plus低危和中危-1组的患者，如无明显的临床症状并且无明显的贫血（Hb<100g/L）、脾脏肿大（触诊左缘肋下>10cm）、白细胞计数增高（>25×109/L）或显著血小板计数增高（>1000×109/L），可暂时无需治疗，仅观察病情变化。
IPSS、DIPSS及DIPSS-plus的中危-2和高危组患者可选择异基因造血干细胞移植。
国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积分系统表(DIPSS)
| 预后因素 | IPSS积分 | DIPSS积分 | DIPSS-Plus积分 |
|---|---|---|---|
| 年龄>65岁 | 1 | 1 | - |
| 有体质性症状 | 1 | 1 | - |
| HGB<100g/L | 1 | 2 | - |
| WBC>25×109/L | 1 | 1 | - |
| 外周血原始细胞≥1% | 1 | 1 | - |
| PLT<100×109L | - | - | 1 |
| 需要红细胞输注 | - | - | 1 |
| 预后不良染色体核型 | - | - | 1 |
| DIPSS中危-1 | - | - | 1 |
| DIPSS中危-2 | - | - | 2 |
| DIPSS高危 | - | - | 3 |
注：
不良染色体核型
包括复杂核型或涉及+8、-7/7q-、i（17q）、-5/5q-、12p-、inv（3）或11q23重排的单个或2个异常。
IPSS分组
低危：0分。
中危-1：1分。
中危-2：2分。
高危：≥3分。
DIPSS分组
低危：0分。
中危-1：1或2分。
中危-2：3或4分。
高危：5或6分。
DIPSS-Plus分组
低危：0分。
中危-1：1分。
中危-2：2或3分。
高危：4～6分。
危害性
随着疾病进展，可出现严重贫血、肝硬化、出血或反复感染等严重并发症而导致死亡。
日常
日常管理
饮食管理
宜多食新鲜果蔬、高蛋白食物，如瘦肉、蛋等，保持营养均衡。
少食多餐，应避免吃腌制、油煎、油炸食物。
生活管理
戒烟戒酒。养成良好规律的生活作息习惯。
保持良好的卫生习惯，避免感染、磕碰等。
在医生指导下，根据体力情况、疾病状态等，选择适合的体力锻炼。
心理支持
倾听患者需求，提高患者的心理承受能力，缓解患者的焦虑抑郁情绪。
鼓励患者以良好心态，积极治疗。
随诊复查
遵医嘱定期复查，及时评估病情，调整治疗方案。
复查时间需医生根据患者病情制定。
复诊检查项目一般包括血常规、骨髓细胞学检查等。
预防
该病目前病因及发病机制不明，故尚无针对性的预防措施。
尽量避免接触电离辐射、苯剂等。
注意饮食卫生，且不要滥用药物。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常