ALK融合型肺癌
概述
肺癌患者的间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性
各种因素引起的ALK基因融合
除可针对性应用ALK抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同
晚期肺癌预后相对较差
定义
ALK融合型肺癌是肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。
ALK融合型肺癌是指肺癌患者的ALK基因产生融合，主要包括含有重排的ALK基因或ALK融合蛋白两种情况，主要存在于非小细胞肺癌（NSCLC）中。
不管是ALK基因重排，还是ALK融合蛋白，一般只要其中至少一种阳性，就可以定义为ALK融合型肺癌。
发病情况
研究数据表明，约3%～5%的非小细胞肺癌的患者为ALK融合型肺癌。
另有研究显示，ALK融合在不同分期非小细胞肺癌患者中的发生率存在一定差异，在早期患者中ALK融合发生率为2.4%~8.6%，在晚期患者中为8.7%~9.0%。
病因
致病原因
肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。
相关因素
肺癌为什么会出现ALK融合型的具体病因更不明确，目前发现的可能相关因素包括年龄、吸烟史、组织学因素等。
发病年龄
与晚期NSCLC患者的总体平均诊断年龄相比，ALK融合型肺癌患者诊断时相对更年轻，小于30岁的患者比例更高。
吸烟史
研究数据认为，从不/少量吸烟史(<10包年)的NSCLC患者中，ALK融合型肺癌比例更高。
组织学
在NSCLC中，ALK融合更多见于腺癌，有研究数据发现，97%的ALK融合型肺癌为腺癌。鳞状细胞癌也存在ALK重排，但很罕见。
在早期的肺腺癌中罕见ALK融合蛋白阳性，因此ALK融合型肺癌大多数存在于中晚期肺腺癌患者中。
其他
症状
ALK融合型肺癌的症状与其他类型的肺癌没有显著区别，无法通过症状来判断是否属于ALK融合型肺癌。
此外也会有原发肿瘤引起的症状，如咳嗽、咯血、呼吸困难等。
外侵症状
指肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状。
原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异性的症状和体征。
包括：胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast综合征等。
转移症状
转移症状是指肿瘤转移到远处部位和其他器官引起的症状，肺癌远处转移最常见的部位是脑、骨、肝等。
最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。
骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。
其他
瘤旁综合征
除了肿瘤局部区域进展引起的症状和胸外转移引起症状以外，肺癌患者还可以出现瘤旁综合征。
临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可以有神经肌肉传导障碍等。
原发肿瘤本身局部生长引起的症状
咳嗽
咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。
咯血
肺癌患者大约有25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。
呼吸困难
发热
肿瘤组织坏死可以引起发热，肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。
喘鸣
如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。
就医
ALK融合型肺癌的就医与其他类型的肺癌没有显著区别。
就医科室
肿瘤内科
当确诊为ALK融合型肺癌时，建议去肿瘤内科寻求进一步的专业建议。
胸外科
适合手术的患者，可到胸外科就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者就诊时，可能需要进行胸部X线或CT检查，请避免穿带金属拉链或扣子、装饰亮片等等含金属装饰的服饰。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有咳嗽、咳痰，多长时间了？
有没有痰中带血？
有没有胸闷气短，多长时间了？
是否有乏力伴不明原因的体重下降？
病史清单
是否吸烟，多长时间，每天多少支？
是否有肺癌等恶性肿瘤家族史？
是否伴有其他疾病，如肺结核等？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
病理检查：组织病理报告及分子检测报告等。
实验室检查：血常规、尿常规、便常规、血生化检查。
其他检查：磁共振（MRI）、PET-CT。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
诊断
ALK融合型肺癌都是在诊断肺癌的基础上，进行ALK融合型癌基因的检测，基因检测结果不影响临床分期。
ALK融合型肺癌对ALK靶向抑制剂治疗高度敏感，可显著改善治疗效果和患者生存率。
因此，推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者进行ALK融合基因检测，以做出更优的治疗决策。
肺癌诊断
诊断
肺癌主要根据临床表现和各种辅助检查进行诊断，确诊需要通过各种活检或穿刺术以获得病理组织学或细胞学的证据。
分期
对肺癌的分期有助于合理制定治疗方案，正确地评价疗效，判断预后。
TNM分期
目前肺癌TNM分期是国际抗癌联盟（UICC）与美国癌症联合委员会（AJCC）联合制定的分期系统，主要基于T、N、M三个要素。
T：代表原发肿瘤的范围，主要指肿瘤原发灶的大小及外侵程度。
N：代表区域淋巴结转移的情况，包括转移的个数和区域范围。
M：代表远处转移情况，主要是其他器官也出现了癌细胞。
【特别提醒】T、N、M后面会附加阿拉伯数字，数字越大，表示越严重。
总体分期
根据不同的TNM分期，最后确定出患者的总体分期（预后分组），用罗马字母Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期表示。根据TNM分期进行组合，可把肺癌分为以下各期：
| 总体分期 | TNM分期 |
|---|---|
| 0期 | TisN0M0 |
| ⅠA期 | T1N0M0 |
| ⅠB期 | T2aN0M0 |
| ⅡA期 | T2bN0M0 |
| ⅡB期 | T1a～cN1M0\nT2aN1M0\nT2bN1M0\nT3N0M0 |
| ⅢA期 | T1a～cN2M0\nT2a～bN2M0\nT3N1M0\nT4N0M0\nT4N1M0 |
| ⅢB期 | T1a～cN3M0\nT2a～bN3M0\nT3N2M0\nT4N2M0 |
| ⅢC期 | T3N3M0\nT4N3M0 |
| ⅣA期 | 任何T、任何N、M1a～b |
| ⅣB期 | 任何T、任何N、M1c |
分型诊断
确诊为肺癌后，需要进一步确定具体分型。
现有的诊断相关技术包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组化(IHC)、下一代测序( NGS)等。
由于不同ALK抑制剂对于携带不同突变位点ALK激酶的抑制作用存在差异，在ALK患者的全程管理中，一种ALK抑制剂耐药后可以再次行基因检测。
其检测结果可以更好地指导患者的精准治疗，使患者获得更好的生存获益。
NGS
多基因NGS检测是目前临床工作中推荐的首选方法。
优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本、体液样本等。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。
不足：样本质量要求高，检测周期较长，一般7个工作日以上。
FISH
FISH是首个广泛用于筛查NSCLC患者ALK重排的临床检测方法。
优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本等，且样本量要求低，是基因易位检测的"金标准"。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。
不足：性价比差，罕见变异类型存在假阴性。检测周期较长，一般3～5个工作日。
免疫组化（IHC）
目前临床工作中，IHC也被用于检测肿瘤标本内的ALK蛋白表达。
优势：样本量要求低，检测周期短，一般1～3天；可及性高，经济、快捷。
不足：只能用组织样本；抗体可及性差，存在一定的假阴性和假阳性。
治疗
特别提醒：ALK融合型肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对ALK靶点的治疗，即ALK抑制剂的应用，本部分仅对此进行介绍。
【提示】关于肺癌的整体治疗内容，请参考阅读肺癌
治疗原则：
ALK融合型肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。
治疗目的：最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。
靶向药物
根据不同的临床疗效和药物特性，针对ALK融合基因阳性的靶向药物（ALK抑制剂）目前可分为三代。
第一代ALK抑制剂
仅包括克唑替尼。
适应证：用于治疗ALK阳性的局部晚期和转移的NSCLC。
不良反应：
临床研究中，最常见的药物不良反应包括视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变等，其他还包括贫血、血肌酐升高、血碱性磷酸酶升高、食管炎、血睾酮下降、肾囊肿等。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
其他严重但相对少见的不良反应还包括胃肠道穿孔、QT间期延长等，需要提高警惕，并加强监测。
第二代ALK抑制剂
赛瑞替尼
适应证：适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展，或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。
不良反应：
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，必要时予以支持对症处理。
其他严重但相对少见的不良反应还包括间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎、QT 间期延长、高血糖等。
排除 ILD/非感染性肺炎的其他潜在病因，诊断为治疗相关的任何级别的 ILD/非感染性肺炎的患者，以及出现 QTc 间期延长伴尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者，需永久终止本品。
阿来替尼
适应证：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，包括一线及克唑替尼治疗进展后的二线用药。
不良反应：
临床研究中，最常见的药物不良反应包括便秘、水肿、肌肉骨骼疼痛、恶心、胆红素升高、贫血和皮疹，其他还包括肾功能受损、心动过缓、光敏性等。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
但是，如果确诊患有间质性肺病/非感染性肺炎的患者应立即中断治疗，如果没有发现其他间质性肺病/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药。
恩沙替尼
适应证：用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
不良反应：最常见的不良反应为皮疹和肝脏实验室检查异常（如ALT升高、AST升高），大多为轻中度，经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或缓解。
布加替尼
适应证：适用于治疗病情已进展或不耐受克唑替尼的ALK阳性转移性NSCLC患者。
不良反应：临床研究中，最常见的药物不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、肌酸激酶水平升高咳嗽和高血压等。
第三代ALK抑制剂
截至2022年5月底，国内上市的仅有洛拉替尼。
不良反应
大约四分之一的患者接受洛拉替尼治疗后出现神经认知的副作用，包括多任务处理困难、说话速度慢、记忆力减退。
另外，部分患者表现为情绪不稳定。通过药物减量或中断后，神经认知和情绪上的副作用可改善或逆转。
治疗方案
Ⅳ期ALK融合非小细胞肺癌一线治疗
Ⅰ级推荐：阿来替尼、克唑替尼、赛瑞替尼。
Ⅱ级推荐：含铂双药±贝伐珠单抗（非鳞癌）。
Ⅲ级推荐：布格替尼、洛拉替尼。
Ⅳ期ALK融合非小细胞肺癌靶向后线治疗
一线应用ALK抑制剂进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型，并分别予以不同治疗。
对于寡进展/CNS进展患者，可继续服用原ALK-TKI，并针对局部病灶进行治疗。若一线应用克唑替尼治疗，可更换为阿来替尼或赛瑞替尼。
寡进展或CNS进展
原TKI治疗+局部治疗（如放疗或手术治疗）。
一线用克唑替尼的患者，可选用阿来替尼、赛瑞替尼、恩沙替尼。
广泛进展
一线TKI治疗失败的患者，可选择阿来替尼、赛瑞替尼、恩沙替尼。
二代TKI一线治疗，或一代/二代TKI治疗均失败的患者，可选用含铂双药±贝伐珠单抗（非鳞癌）。
预后
ALK融合型肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。
生存期
ALK融合型肺癌的生存情况
整体而言，经过治疗的ALK融合型肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。
法国一项研究中，ALK融合型肺癌患者的中位OS（总生存期）为89.6个月。
一项来自美国的回顾性研究分析提示，一线克唑替尼序贯后代ALK抑制剂治疗ALK融合型肺癌患者的中位OS达到了86个月。
ALK融合型肺癌患者常合并中枢神经系统(CNS)转移，若存在CNS转移则提示患者的预后情况欠佳。
肺癌的整体生存情况
肺癌患者的生存期在很大程度上与疾病发现时肿瘤的TNM分期有关，不同临床分期的患者生存期具有显著差异。
Ⅰ期：5年生存率约为70％。其中，ⅠA期患者5年生存率超过80％，中位生存期接近10年。
Ⅱ期：5年生存率约40％。
Ⅲ期：5年生存率降至15％左右。
Ⅳ期：5年生存率不到5％，中位生存期只有7个月。
【特别提醒】
肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后再次复发概率很低。
5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。
预后因素
除了分期外，肺癌患者的预后还与下列因素有关。
组织学分型：小细胞肺癌恶性程度高于非小细胞肺癌，更易发生转移，确诊时多为晚期，预后极差，故小细胞肺癌患者生存期显著短于非小细胞肺癌。
生化指标：某些生化指标（如白细胞计数、血钙等）及血液肿瘤标志物水平（如CEA），也被证明与肺癌患者预后有重要的相关性。
患者健康状况：若患者身体素质较好，能接受规范的治疗方案，则可能获得更长的生存期。
日常
ALK融合型肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。
肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。
日常管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。
家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。
建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。
在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。
健康的生活方式
对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。
保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。
保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。
保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。
采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。
慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。
预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。
避免危险因素
肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。
严格戒烟，并远离二手烟。
避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。
雾霾天气建议避免或减少外出，若须外出，应戴防霾口罩。
病情监测
患者和家属要密切注意ALK抑制剂相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。
随诊复查
肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。
复查内容
因ALK融合型肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。
一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。
复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。
特别提醒
随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。
预防
日常保健
坚持戒烟限酒：戒烟（包括卷烟、电子烟等），并远离被动吸烟。减少任何形式的酒精摄入。
做好职业防护：有职业暴露危险的人群应做好防护措施，避免接触石棉、铬、镍等致癌物质。
避免空气污染：室内污染，如被动吸烟、明火燃煤取暖、接触油烟等。
外出个人防护：大气严重污染时，避免外出和锻炼；如若必要，应戴防霾口罩。
及时规范治疗：有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病等呼吸系统疾病的患者，要及时规范地接受治疗。
健康生活方式：尽量做到作息规律，适量运动，控制体重及营养均衡。
定期筛查
高危人群定期进行肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率。
筛查方法
低剂量螺旋CT（LDCT）对发现早期肺癌的敏感度是常规X线胸片的4～10倍，可以检出早期周围型肺癌。
筛查意义
国际早期肺癌行动计划数据显示，LDCT年度筛查能发现85％的Ⅰ期周围型肺癌，术后10年预期生存率达92％。
美国全国肺癌筛查试验证明，LDCT筛查可降低高危人群20％的肺癌死亡率，是目前最有效的肺癌筛查工具。
筛查频率
建议筛查的间隔时间为１年。年度筛查正常的，建议每１～２年继续筛查。
对于肺部有结节性阴影的患者，建议在专业医师指导下严格遵医嘱定期复查。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常