胰腺神经内分泌肿瘤
概述
一种起源于胰腺，具有神经内分泌功能的肿瘤
临床症状呈多样性，主要取决于肿瘤是否具有神经内分泌功能
目前尚不清楚，可能与基因突变、家族遗传等因素有关
采用手术治疗为主，辅以药物治疗的综合策略
定义
起源于胰腺中可以分泌激素的细胞（神经内分泌细胞），是消化道神经内分泌肿瘤的常见类型。
总体生长缓慢，瘤体较小，绝大多数为低度恶性肿瘤。
几乎所有胰腺神经内分泌肿瘤都具有恶性的可能，但小于0.5cm的无功能胰腺神经内分泌微腺瘤是良性的。
分类和分型
根据肿瘤组织分化程度和增殖活性进行分类
分为高分化的神经内分泌瘤（pNET）和低分化的神经内分泌癌（pNEC）。
增殖活性分级一般采用核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标。
| 分级 | 核分裂指数 | Ki-67指数 |
|---|---|---|
| G1，低级别 | ＜2 | ＜3% |
| G2，中级别 | 2~20 | 3%~20% |
| G3，高级别 | ＞20 | ＞20% |
注：G1~G3，恶性程度越来越高。
高分化的神经内分泌瘤对应G1、G2级别，约占所有胰腺神经内分泌瘤的95%。
低分化的神经内分泌癌对应G3级别，约占所有胰腺神经内分泌瘤的5%。
根据激素分泌的状态和患者的临床表现分类
无功能性胰腺神经内分泌肿瘤
在我国，无功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占所有胰腺神经内分泌肿瘤的65.6%。
病程进展缓慢，一般只有在肿瘤较大出现压迫症状或累及周围器官时才会出现相关症状。
多在体检或出现时才被发现，在发现时多数患者已处于中晚期。
功能性胰腺神经内分泌肿瘤
指肿瘤细胞持续分泌激素，常因分泌过多的胰岛素、胃泌素、胰高血糖素而产生相关的临床症状，如低血糖、胃溃疡等。
其余的功能性胰腺神经内分泌肿瘤较为少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，包括胰高糖素瘤，生长抑素瘤等。
根据病人的肿瘤家族史及肿瘤遗传学特点分类
可将胰腺神经内分泌肿瘤分为散发性和遗传相关性肿瘤。
在我国，散发性约占90.3%。
发病情况
胰腺神经内分泌肿瘤较少见，每10万人中不足1人发病。
胰腺神经内分泌肿瘤占所有胰腺肿瘤的2%~5%。
发病年龄分布于各个年龄段，40~70岁之间比较常见。
男女发病率无明显差异，在任何年龄段均可发病，在40～70岁之间出现高峰。
近年来，发病率呈明显的增长趋势。
病因
目前，胰腺内分泌肿瘤的具体病因尚不清楚，可能与基因突变、家族遗传等因素有关。
基因突变
ATRX-DAXX（染色质重塑蛋白ATRX与组蛋白分子伴侣DAXX）、多发性内分泌肿瘤1型（MEN-1）基因，哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）信号通路相关基因可能共同参与了胰腺神经内分泌肿瘤的发生、发展。
这些突变基因主要通过染色体重塑、组蛋白修饰、染色体重塑、DNA甲基化和替代性端粒延长机制激活等表观遗传学的异常改变使染色体变异以及相关信号通路的异常激活导致肿瘤形成和生长转移。
ATRX-DAXX基因
大量研究证实，ATRX-DAXX基因可以对染色质结构起调控作用，它突变参与了胰腺神经内分泌肿瘤的发生发展，尤其是在高分化胰腺神经内分泌瘤中更为常见。
60％以上的胰腺神经内分泌肿瘤患者存在调控染色质的基因突变，导致染色体变异引起胰腺神经内分泌肿瘤形成。
MEN-1基因
MEN-1基因突变，会导致一系列信号传导通路紊乱，进而引起内分泌系统疾病，如胰腺神经内分泌肿瘤。该基因突变是家族遗传性的多发性内分泌腺瘤病（MEN）1型和部分散发性胰腺神经内分泌肿瘤的重要发病因素之一。
多发性内分泌腺瘤病(MEN)1型是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，临床表现多样化。
散发性胰腺神经内分泌肿瘤中20％～40％存在MEN-1基因突变。
mTOR信号通路相关基因
mTOR通路可以调节细胞生长、细胞周期、血管的生成等多种生理功能。
基因突变导致该通路过度活化与胰腺神经内分泌肿瘤的发生、发展密切相关。
TP53和RB1
还有研究表明，低分化的神经内分泌癌的发生发展与TP53和RB1的基因突变密切相关。
家族遗传
如果有一级亲属患病，即父母、子女和亲兄弟姐妹，则其他家庭成员的发病风险比普通人群高4倍；
发病风险会随着患病亲属数增加而升高，若有两位一级亲属患病，则发病风险比一般人群高12倍。
症状
主要症状
胰岛素瘤
患者起病大多缓慢，约占功能性胰腺神经内分泌肿瘤的94.8%。
常表现为低血糖，甚至出现Whipple三联症，典型表现为自发性周期性的发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状，一般在空腹或劳动后发作，发作时血糖低于2.8mmol/L，通过口服或静脉注射葡萄糖，可以快速好转。
伴有强烈的饥饿感、心悸、出汗、头晕、乏力、恶心等。部分患者可出现烦躁、抽搐、昏迷等神经系统症状。少数患者可出现精神恍惚、认知力下降、记忆力减退、情绪异常等神经症状。
低血糖导致患者食量增加，过多的胰岛素促进脂肪的合成，患者可出现明显的肥胖。
胃泌素瘤
患者可表现为顽固性胃、十二指肠溃疡，一般为多发性，可发生于远端十二指肠、近端空肠。
可出现腹痛、反酸、恶心、厌食等具体表现，且溃疡治疗效果差。
胰高血糖素瘤
红斑是其特异性表现，开始为隆起的红色斑块，随后扩展，中心转变为苍白或紫色，逐渐起疱、脱落、结痂、愈合，可有色素沉着。多发生于下腹部、会阴部、大腿及四肢远端。
生长抑素瘤
常伴有血糖升高。
促肾上腺皮质激素瘤
初期可有均匀肥胖，后期表现为向心性肥胖（以躯干、腹部肥胖为主）。可出现满月脸、水牛背、四肢肌肉萎缩，女性可能会有月经减少甚至闭经，男性出现阳痿、性欲减退等。
血管活性肽瘤
主要包括顽固性的水样腹泻（间歇性发作，不伴有腹痛）、低钾血症以及胃酸缺乏。
初期腹泻次数较少，5~6次/日，随后腹泻次数可增加至每日10次及以上，且粪便量大，呈黄色或茶水样。
还可伴有口干、乏力、恶心、呕吐等症状。
对于非功能性神经内分泌肿瘤细胞不分泌激素或者分泌激素，但相应激素的升高不足以表现出相对应的特异性临床症状。
非功能性胰腺神经内分泌肿瘤的病人多无特异性症状，常以肿瘤的占位效应、侵犯邻近器官、出现远处转移所导致的相关症状为首发表现。
极少数无功能性神经内分泌肿瘤在疾病进展过程中，可能转变成功能性肿瘤，继而引发上述高激素分泌症状。
就医
就医科室
消化科
胰腺外科
当患者出现上述症状，确诊为胰腺内分泌肿瘤时，可到胰腺外科就诊，如无胰腺外科也可到普外科就诊。
肿瘤内科
当疾病确诊后，需要行相关内科治疗时，可去肿瘤内科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
若有皮肤特征性改变，如红斑，需要拍照留存。
建议穿宽松易穿脱衣物，以便进行各种检查。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否反复出现低血糖表现，如饥饿感、心悸、头晕、乏力等?
是否有消化道溃疡表现，如腹痛、反酸、恶心、厌食等？
是否有皮肤红斑、水样泻等？
是否有体重减轻、厌食恶心、黄疸、腹部肿块等？
这些症状多长时间发作一次？
这些症状什么情况可加重或缓解？
病史清单
是否有内分泌肿瘤家族史？
是否有其他消化道肿瘤史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：外周血生物标志物检查、激素检查。
影像学检查：CT检查、核磁共振检查、超声检查、血管造影、生长抑素受体扫描。
诊断
胰腺神经内分泌肿瘤的诊断包括定性诊断和定位诊断两部分。
病人的临床综合征是功能性胰腺神经内分泌肿瘤定性诊断的关键，而定位诊断多依赖于影像学发现。
诊断依据
病史
有内分泌肿瘤家族史。
有其他消化道肿瘤史。
多发性内分泌腺瘤病1型病史。
病史有助于诊断疾病，但并不代表有这些病史就一定是胰腺神经内分泌瘤。
临床表现
胰腺神经内分泌肿瘤可能有如下表现：
低血糖表现，如饥饿感、心悸、头晕、乏力。
消化道溃疡表现，如腹痛、反酸、恶心、厌食等。
皮肤红斑、肥胖、水样泻、体重减轻等。
具体内容可参考前文症状部分。
实验室检查
外周血生物标志物检查
用于帮助诊断疾病、评估疗效和预后、随访监测。
主要检测血清嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、AFP、CEA、CA125、CA19-9等。
胰腺神经内分泌肿瘤患者上述标志物一般会升高，其中血清嗜铬粒蛋白A(CgA):是神经内分泌肿瘤最常用、最有临床意义的肿瘤标志物,可协助诊断、评估肿瘤负荷和疗效,特异度和灵敏度均为60-90%。
激素检查
目的，根据患者临床症状进行相应的激素检查协助诊断本病，尤其是对功能性胰腺神经内分泌肿瘤的诊断具有重要作用，激素水平一般都会高于正常水平，部分非功能型肿瘤的激素水平可能会保持正常水平。
注意事项：检查前注意保持空腹。
血生化
如血糖、胃泌素等指标，是诊断胰腺神经内分泌肿瘤的重要生化指标。
其他
血常规、尿常规、粪常规等。
判断患者的机体基础状态，指导后续诊治。
影像学检查
影像学检查对该病的诊断、定位、分期、指导治疗及评估疗效具有重要作用。
主要包括CT、磁共振（MRI）、超声、生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging，SRI）、PET-CT等。
CT检查
首选腹部增强CT。
对疾病的诊断及分期具有重要意义。
能够了解胰腺神经内分泌肿瘤的位置、大小、病变侵犯程度等。
MRI检查
可作为CT检查的补充手段。
对诊断、分期、鉴别诊断、评估预后具有重要意义。
可以更好地显示肿瘤，并且能够较好地反映肿瘤与主胰管的位置关系。
合并肝、脑或骨转移时，可首选MRI检查。
注意事项：检查前摘去身上的金属物品，如项链、耳环等。
超声检查
可协助该病的诊断及鉴别诊断，但价值有限，但其诊断肝转移灶的灵敏度和特异度较高［7,8］。
超声内镜检查可以判断肿瘤与胰管及邻近血管的关系，进而评估手术可行性,并指导选择手术方式。
术中超声检查能够术中对肿瘤位置进行精确定位，避免损伤胰管，且能够再次筛查并除外多发胰腺神经内分泌腺瘤［9］。
生长抑素受体扫描与PET-CT
在肿瘤诊断、分期、选择治疗方案和判断预后等方面发挥重要作用。
生长抑素受体扫描是G1、G2级胰腺神经内分泌肿瘤的重要检查手段，亦可用于部分G3级的检查。可能检出常规CT和MRI检查无法发现的病灶，因而在肿瘤的全身性评估、除外胰腺外病灶、制订治疗方案方面发挥作用［10］。
PET-CT诊断G1或G2级的灵敏度较低，但对增殖活跃的G3级及转移性胰腺神经内分泌肿瘤具有较好的诊断灵敏度及分期价值。
生长抑素受体扫描结合PET-CT检查可提高神经内分泌瘤诊断的灵敏度，提高肿瘤检出率。
病理学检查
病理学检查是诊断胰腺神经内分泌肿瘤的金标准。
推荐对所有胰腺神经内分泌肿瘤病理标本进行HE染色、Ki-67/MIB1染色及其他免疫组织化学染色，并按肿瘤组织分化程度和细胞增殖活性进行分类和分级。
力争对肿瘤原发灶及转移灶都进行活组织病理学检查。
需要注意的是，功能性胰腺神经内分泌肿瘤的诊断必须结合病人的临床症状和诊断性生化指标结果，特定激素的免疫组织化学染色检测结果并不能作为临床诊断的充分或必要条件。
基因检测
针对遗传相关性的胰腺神经内分泌肿瘤患者，基因检测结果可协助疾病的诊断,并判断预后。
常会进行ATRX-DAXX、多发性内分泌肿瘤1型（MEN-1）基因、哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）、VHL、NF1、TSC1/2、TP53、RB1等基因检测。
分期
目前，主要采用美国癌症联合会（AJCC）的第八版胰腺神经内分泌肿瘤的TNM分期。
主要包括T、N、M三个分期要素。
T代表原发肿瘤，主要包括原发肿瘤的位置、大小、累及血管情况。
N代表区域淋巴结，主要指包括有无区域淋巴结的转移。
M代表远处转移情况，主要指有无远处器官转移。
注：TNM后面会附加阿拉伯数字，数字越大，一般表示越严重。
| 临床分期 | T分期 | N分期 | M分期 |
|---|---|---|---|
| 0期 | Tis | N0 | M0 |
| ⅠA期 | T1 | N0 | M0 |
| ⅠB期 | T2 | N0 | M0 |
| ⅡA期 | T3 | N0 | M0 |
| ⅡB期 | T1 | N1 | M0 |
| T2 | N1 | M0 | |
| T3 | N1 | M0 | |
| Ⅲ期 | T4 | 任何N | M0 |
| Ⅳ期 | 任何T | 任何N | M1 |
注：Tis代表原位肿瘤。
鉴别诊断
消化性溃疡
相似点
都可能有腹泻、大量胃酸分泌的症状。
不同点
消化性溃疡是消化道出现溃疡，溃疡口部光滑整齐，周围黏膜呈辐射状，胃壁柔软可扩张，一般不伴有激素变化。
胰腺神经内分泌肿瘤是一种消化道肿瘤，可伴随激素变化，如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素等。
低血糖
相似点
可能都有心悸、大汗、容易饥饿等症状。
不同点
低血糖常见病因有糖摄入不足、糖消耗过多、糖转化过多，可见于多种疾病，如糖尿病、先天性酶缺乏、胰岛B细胞增生等。
胰腺神经内分泌肿瘤是一种消化道肿瘤，除了胰岛素、胰高血糖素的变化，还可有胃泌素、促肾上腺激素等，此外还伴有肥胖、皮肤红斑等其他症状。
高血糖
相同点
高血糖和胰腺神经内分泌肿瘤都有口渴、多饮、多尿等症状。
不同点
高血糖可见于生理因素，如剧烈运动、情绪变化等，还可见于遗传因素、肝炎、肝硬化等疾病因素，但患者体内没有肿瘤。
胰腺神经内分泌肿瘤目前发病原因尚不清楚，可能与基因突变有关，患者体内有肿瘤。
治疗
治疗目的：根治肿瘤，缓解患者症状，延长患者生存期、改善患者生命质量。
治疗原则：以手术治疗为主，辅以药物治疗等。
手术治疗
手术是胰腺神经内分泌肿瘤综合治疗中最重要的环节，优先选择腹腔镜等微创技术。
术前需要对患者进行全面评估，包括一般情况、是否表现为遗传肿瘤综合征，肿瘤的功能特点、大小、位置、分期、分级、病理学分类等，
做积极的术前准备，包括控制激素的过量分泌、控制腹泻、溃疡等症状，纠正水电解质紊乱等。
局部可切除胰腺神经内分泌肿瘤的手术治疗
局部可切除胰腺神经内分泌肿瘤一般是指肿瘤小于2cm，手术是多数局部可切除胰腺神经内分泌肿瘤病人的首选治疗方案。
但是如果患者高龄、有严重合并症等手术高风险，可采取保守治疗。
仅胰岛素瘤可行肿瘤局部切除或剜除术，其他类型肿瘤可行规则性胰腺切除术+区域淋巴结清扫。
功能性胰腺神经内分泌肿瘤
推荐对功能性胰腺神经内分泌肿瘤病人积极地进行手术治疗，以改善病人激素相关症状，并减少相关药物用量。
胰岛素瘤推荐行肿瘤局部切除或剜除术，但需要切下的肿瘤边缘检测不到癌细胞。
其他功能性胰腺神经内分泌肿瘤病人变成恶性肿瘤的可能性通常较大，可行胰腺切除术，并进行区域淋巴结清扫。
无功能性胰腺神经内分泌肿瘤
不同的肿瘤大小及病理学分级，采用的手术方式不同。
肿瘤局部切除术和微创手术，适用于G1、G2级，且最大径小于2 cm、无症状、无区域淋巴结转移证据或局部侵犯的病人。上述病人是否需要手术尚有争议，可对患者每6~12个月进行密切的影像学随访或行手术治疗［11-13］。
胰腺切除术+胰周淋巴结清扫适用于多发肿瘤病人。
规则性胰腺切除术+常规区域淋巴结清扫适用于肿瘤最大径大于等于2 cm的病人。
局部进展期和转移性胰腺神经内分泌肿瘤的手术治疗
功能性胰腺神经内分泌肿瘤
推荐积极地进行减瘤手术，减瘤手术虽然无法完全切除肿瘤，但是可以切除部分肿瘤，以缓解病人激素相关症状并减少相关药物用量。
无功能性胰腺神经内分泌肿瘤
对处于局部进展期的G1、G2级无功能性胰腺神经内分泌肿瘤，若肿瘤或被肿瘤侵犯的组织或器官存在切除可能，可考虑行原发灶联合累及的组织或器官扩大切除［14］。
对于局部进展和转移性的G3级，可进行姑息手术。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
生长抑素类似物
适用于G1、G2级无症状、肿瘤小、进展缓慢的患者。
常用药物有奥曲肽。
不良反应，包括加重低血糖、腹部不适，如恶心呕吐、胀气、腹泻等症状。
干扰素-α
主要用于治疗功能性胰腺神经内分泌肿瘤分泌激素所引起的相关症状，常用于生长抑素类似物治疗失败的病人，抗肿瘤增殖作用并不确切。
化疗药物
适应证，肿瘤分级较高、肿瘤较大或进展较快的局部进展期、转移性病人。
G1、G2级，推荐使用替莫唑胺单药或联合方案进行治疗，优先推荐卡培他滨+替莫唑胺（CAPTEM）方案。
G3级也可使用以替莫唑胺为基础的联合化疗方案。
靶向药物
适用于有相关基因突变、无法切除和（或）转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者。
常用药物包括依维莫司、舒尼替尼、索凡替尼、仑伐替尼等。
预后
治愈情况
胰腺神经内分泌瘤的5年总体生存率约为54%。局限性、局部进展性、发生转移患者的5年相对生存率分别为93%、77%、27%［15］。
胰腺神经内分泌癌的病人生存期通常小于1年［16-17］。
手术治疗能改善病人预后，无功能性胰腺神经内分泌瘤病人的术后5年生存率为65%~86%；功能性胰腺神经内分泌瘤中，胰岛素瘤的外科治愈率可达93%［18］。
预后因素
与患者的年龄、性别、基础健康状况，还有肿瘤的类型、分级、分期以及是否接受治疗、手术是否完整切除等多因素相关肿瘤类型。低分化的胰腺神经内分泌癌、级别高、分期晚、未及时接受治疗都会使得预后变差。
部分腺神经内分泌肿瘤患者及时治疗预后良好，5年生存率约为54%，但如果不及时治疗，预后较差。
日常
日常管理
饮食管理
定餐定点吃饭，不暴饮暴食。
多吃富含钙的食物，如牛奶、豆类、虾皮等食物。
多吃一些富含维生素的食物，如西红柿、西兰花、火龙果等。
多吃清淡易消化的食物，避免加重胰腺负担。
戒烟、戒酒。
少吃辛辣刺激油腻的食物，如炸鸡、烧烤、肥肉等。
生活管理
日常生活中保证充足的睡眠时间，不少于7小时。
日常生活中保持规律锻炼，有助于提高机体抵抗力。
心理管理
胰腺神经内分泌肿瘤患者会出现恐惧、烦躁的情绪，要多与患者进行沟通，鼓励其保持乐观的心态。
随诊复查
定期随诊复查有助于医生评估患者病情变化。
胰腺神经内分泌肿瘤患者定期进行复查，甚至终身随访，建议术后6~12个月复查1次，未进行手术的患者建议第1年每3个月随访1次。
若患者病情稳定，之后3年应每6个月随访1次，直至每12个月随访1次。
对于进行姑息治疗、减瘤手术的患者，应每3~6个月随访1次。
主要复查项目包括GgA、NSE等血清标志物，血糖、激素等生化指标，超声、CT磁共振等影像学检查。
预防
该病并没有十分明确的预防措施，以下建议可以减少发病概率。
保持健康的饮食习惯，不吃霉变的食物。
日常生活中保持规律运动，如跑步、跳绳、游泳等，有助于提高机体免疫力。
尽量不吸烟、喝酒。
每年定期体检。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常