肺大细胞神经内分泌癌
概述
是一种是临床少见的肺高级别神经内分泌癌
可表现为咳嗽、咳痰、咯血、痰中带血、胸痛等
与长期大量吸烟及基因异常相关
早期患者手术联合化疗为最佳治疗方案，晚期患者以化疗为主
定义
肺大细胞神经内分泌癌是肺神经内分泌肿瘤的一种类型，属于高级别神经内分泌癌，具有侵袭性高、预后差的特点。
约25%的肺大细胞神经内分泌癌在病理上表现为合并其他组织学特征，最常见的是小细胞肺癌、腺癌和鳞状细胞癌。
发病情况
肺大细胞神经内分泌癌比较罕见，发病率约占肺癌的３%。
患者发病的平均年龄在65岁左右，且与吸烟高度相关。
既往有研究表明，约90%的肺癌与吸烟相关，吸烟者患肺癌风险是不吸烟者的20倍。
肺大细胞神经内分泌癌的病变多为周围型。
病因
致病原因
具体病因不明，可能与下列因素有关。
吸烟
吸烟是导致肺大细胞神经内分泌癌最常见的原因。以香烟、雪茄或烟斗形式吸食烟草，均可导致本病。
基因异常
研究表明在肺大细胞神经内分泌癌中，大部分突变的基因是抑癌基因，且与吸烟相关。
发现具有意义的基因突变分别是TP53、RB1、STK11、KEAP1及RAS（KRAS/NRAS/HRAS）通路上的基因。
在肺大细胞神经内分泌癌中不仅有基因突变，还存在大量基因的扩增。一些扩增比例较高的基因，分别是MYC、MYCL1、NKX2-1、FGFR1和IRS2。
与其他肺神经内分泌肿瘤相比，肺大细胞神经内分泌癌具有特异的基因改变，包括ADAMTS12（20%）、ADAMTS2（15%）、GAS7（12%）以及NTM（10%）；其中，GAS7和NTM参与神经内分泌分化。
症状
主要症状
肺大细胞神经内分泌癌临床症状及体征无特异性，主要与病变部位及肿块大小有关，可有以下表现。
咳嗽、咳痰
是肺大细胞神经内分泌癌患者就诊时较常见的症状。
常为患者就诊的首发症状。
咯血、痰中带血
通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。
胸闷、胸痛
部分患者可表现为胸痛、胸闷、气喘，甚至呼吸困难。
其他症状
部分晚期癌症患者可出现恶病质，表现为极度消瘦、无力、全身衰竭等症状。
就医
就医科室
胸外科
常规体检或做其他检查时，胸部影像学检查（X线片、胸部CT等）发现肺部有结节或占位病变时，请到胸外科就诊。
肿瘤内科
当确诊为肺大细胞神经内分泌癌，需要进行放疗、化疗等内科综合治疗时，可到肿瘤内科就诊。
呼吸内科
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者就诊时，可能需要进行胸部X线或CT检查，请避免穿带扣子的衬衫、有装饰亮片的上衣、带拉链口子的连衣裙等含金属服饰。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有咳嗽，多长时间了？
有没有痰中带血？
是否有胸闷、胸痛？
最近体重有变化吗？食欲怎么样？
病史清单
是否吸烟，多长时间，每天多少支？
是否有恶性肿瘤家族史？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
专科检查：肺活检病理报告、胸部X线或CT报告、肿瘤标志物。
实验室检查：血常规、尿常规、便常规、生化检查。
影像检查：磁共振（MRI）、PET-CT。
诊断
诊断依据
病史
患者可能有长期大量吸烟史。
临床表现
肿瘤标志物检查
有研究表明，肺大细胞神经内分泌癌血清肿瘤标志物阳性率最高为NSE（76.27%），其次为CYFRA21-1（60.7%）、CEA（46.3%）。NSE阳性率较高，可能与LCNEC的神经内分泌癌特性有关。
影像学检查
肺大细胞神经内分泌癌影像表现缺乏特异性，可发生于任何肺叶或肺段，以周围型居多。
CT表现通常为外周型肿块、侵袭性生长、不规则块影，有时伴有钙化，很少伴有淋巴结融合成团，或空洞性病灶。
纤维支气管镜检查
对于中央型肺大细胞神经内分泌癌，支气管镜检查可以直接观察到支气管内部的病变，并可以取部分组织进行病理活检。
但本病肿瘤多位于周边，故痰细胞学检查、支气管镜检查对诊断本病帮助不大。
病理检查
LCNEC诊断困难，需经气管镜或肺穿刺活检取材或手术病理确诊，但气管镜或肺穿刺活检病理有时标本量太少，需二次活检，目前诊断LCNEC的主要方法是手术，同时也是治疗的首选方法。
形态学表现
典型的形态学特征为器官样结构、栅栏及花环样排列、NSCLC细胞学特点、低核质比、大量丰富的核仁和大量的坏死。
神经内分泌标志物
如神经细胞粘附分子(NCAM)/CD56、嗜色粒素A和突触素分别在92%～100%、80%～85%和50%～60%的肿瘤中呈阳性。
NCAM/CD56 是最敏感的标记，但不具有特异性，而嗜铬粒素 A 和突触素是诊断 LCNEC 最可靠的标志物。
其他
在极少数情况下(5%～7%)，LCNEC肿瘤可能存在有治疗意义的基因改变，包括KRAS、EGFR或MET突变以及EML4-ALK重排。
鉴别诊断
类癌
相似点：均可表现为咳嗽、痰中带血、胸痛等症状。
不同点：类癌(包括典型类癌、非典型类癌)多见于中年女性和非吸烟者，多表现为支气管腔内外结节或肿块，以中央型多见，边界清楚，钙化较常见，增强扫描后病灶均匀强化。
小细胞肺癌
相似点：均可表现为咳嗽、痰中带血、胸痛等症状。
不同点：小细胞肺癌为恶性程度最高的肺癌，以中央型多见，原发灶较小且伴广泛纵隔、肺门淋巴结及远处转。
治疗
治疗目的：最大程度切除肿瘤，改善患者的生活质量，延长生存时间。
治疗原则：肺大细胞神经内分泌癌诊断一旦明确应尽早开始治疗，以手术切除联合化疗为首选治疗。
手术治疗
一项回顾性数据分析表明手术有利于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期肺大细胞神经内分泌癌患者的预后，并且手术联合化疗是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期肺大细胞神经内分泌癌患者的最佳治疗方案。
有研究表明，对于早期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)LCNEC患者，应提倡手术治疗，并加以铂类+依托泊苷为基础的辅助治疗会使患者受益。
化学治疗
在肺大细胞神经内分泌癌中，无标准指南推荐最优的治疗方案。现临床常用方案有以下两种：
另一种为小细胞肺癌常规化疗方案，如依托泊苷联合铂类的化疗方案。
放射治疗
对于切除肿瘤后纵隔淋巴结阳性(Ⅲ期)的患者和不能进行切除的Ⅲ期肿瘤患者，除依托泊苷/顺铂化疗外，通常需要联合进行放疗，而不是单独化疗。
靶向治疗
对于确定有KRAS、EGFR、ALK或其他有治疗意义驱动基因突变的肺大细胞神经内分泌癌患者的治疗数据有限，且在这种情况下，治疗选择取决于是哪个治疗阶段、疾病进展情况、功能状态和患者偏好等多种因素。
一般来说，对于疾病负担有限或疾病进展更缓慢的患者，以及希望避免其他治疗相关毒性的患者，可以酌情采用靶向治疗方法，具体可参考驱动基因阳性的非小细胞肺癌。
免疫治疗
研究表明肺大细胞神经内分泌癌患者程序性死亡受体1的配体（PD-L1）表达阳性率高于小细胞肺癌，并与预后相关，可能成为有效治疗方案。
虽然目前尚无数据支持可根据免疫组化测得的PD-L1表达决定对LCNEC进行免疫治疗，但仍然有很多临床研究在探索免疫治疗LCNEC中的应用，具体有待更多数据的验证。
预后
治愈情况
肺大细胞神经内分泌癌早期表现无特异性，且有恶性程度高、诊断比较困难等特点，多数患者就诊时已出现局部浸润或远处转移，病死率高，平均生存期短，预后差。
多数研究表明，LCNEC的分期匹配生存情况比非小细胞肺癌和其他大细胞癌差，但与小细胞肺癌类似。
有文献报道，肺大细胞神经内分泌癌5年生存率为15%～57%。即使I期LCNEC的患者，其5年生存率也只有27%～67%。
特别提醒
5年生存率是指肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例，并不代表患者只能生存5年。
生存率是用于临床研究的统计数据，通常是基于大量患有某种特定癌症人群（如分期）的既往研究结果，这些统计数据无法预测也不代表任何个人的生存情况。
预后因素
预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。
临床分期早、无淋巴结及远处转移和接受手术的患者生存率较高，预后相对好。
临床分期晚、有淋巴结及远处转移和未接受手术的患者生存率较低，预后相对差。
日常
日常管理
生活方式
戒烟戒酒，避免劳累，规律作息，避免熬夜，保证充足的睡眠。
保持健康的体重，适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。
饮食管理
合理安排饮食，做到清淡饮食，营养均衡，食物种类丰富多样。
可多摄入富含维生素的新鲜水果、蔬菜，补充机体所需的维生素，促进恢复。
多吃富含蛋白质的食物，如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼肉等。
应避免吃生冷、刺激、腌制、油煎、油炸食物，如炸鸡、辣椒等。
心理支持
保持良好的情绪和心态，积极面对疾病。
学会向朋友和家人倾诉，避免压力过大，造成心理疾病，必要时可求助心理医生。
患者要树立对疾病的正确认识，积极接受治疗，在治疗间期和治疗结束后，做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。
家人给予患者充分的陪伴，创造温馨的家庭氛围，安慰患者，帮助其度过难关。
病情监测
患者日常应注意观察痰液情况，若再次出现痰中带血，甚至咯血等症状，应及时就医。
另外，若出现咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷等症状时应及时就医。
随诊复查
随诊对患者十分重要，既能帮助医生评估疗效，又能监测是否复发。
复查时间应由专科医生制定。
复查项目：肿瘤标志物、胸部X线、胸部CT、胸部MRI等检查，可以帮助判断有无复发。
预防
针对肺大细胞神经内分泌癌的病因，可以从减少或避免致病的危险因素入手。
戒烟
吸烟是本病重要的危险因素，应戒烟（包括卷烟、电子烟等），并远离被动吸烟。
定期筛查
建议每年进行健康体检，可能有助于减少疾病的发生。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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