肝豆状核变性
概述
一种基因突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病
可出现多器官、组织受损表现，如肢体不自主震颤、进食困难、运动迟缓等
由于ATP7B基因突变而致病
以药物治疗为主，可辅以低铜饮食，必要时采取手术治疗
定义
肝豆状核变性又称威尔逊病（Wilson病），是一种因ATP7B基因突变引起铜代谢障碍，铜离子沉积于多个组织和脏器，导致出现相应损害的常染色体隐性遗传病。
发病情况
肝豆状核变性在世界范围的患病率为1/2600~1/30000，即约在2600至30000人中有一人会患病；携带者频率（致病基因ATP7B在人群中的携带率）约为1.11%，即约90个人中有1人携带此致病基因。
本病在任何年龄均可起病，主要以儿童、青少年多见，5~35岁多发。
病因
致病原因
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传性疾病，其主要病因为ATP7B基因突变。
其致病基因ATP7B定位于13号染色体长臂（13q14.3）。
发病机制
ATP7B基因主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶（ATP7B酶）参与肝细胞内的铜离子转运。
ATP7B基因突变可使ATP7B酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜离子障碍，大量铜离子沉积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，产生肝脏外的铜毒性，导致多器官、组织受损而出现相应症状。
症状
主要症状
神经精神症状
多见于10~30岁起病的患者，主要表现如下。
肌张力障碍
早期肌张力障碍仅影响身体某一部位，以口面肌张力障碍较为常见，常表现为说话不清（构音困难）、吞咽困难和不自主流口水等。
随病情进展，肌张力障碍可逐渐发展为全身性，引起全身性、扭转性肌张力障碍，表现为躯干和四肢发生剧烈且不自主的扭转运动。
震颤
多在保持某种姿势或运动时出现震颤，以粗大不规则的震颤最为常见，也可见振幅较小的细颤，静止性搓丸样震颤较为少见。生活中常有如下表现。
保持伸直上肢姿势时，双上肢出现不自主震颤。
不自主地进行垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动。
进行倒水、进食、系鞋带等日常活动时，出现明显震颤。
肢体僵硬及运动迟缓
部分患者可出现肢体僵硬，如用力握拳后不能立即将手伸直，需重复数次才能放松。
运动迟缓或减少，行走缓慢。
书写困难、写字过小。
精神行为异常
青少年患者多表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等。
年长患者多表现为出现各种幻觉、妄想，对周围事物和人物漠不关心，动作幼稚或怪异，抑郁状态，严重者可出现自杀行为。
肝脏损害症状
多见于婴幼儿及儿童，大部分在10~13岁起病。
眼部症状
在光线充足情况下，部分患者角膜边缘可见黄绿色或黄灰色色素环，临床上称之为“角膜K-F环”。
少数患者可出现白内障相应症状，如视力下降、视野缺损、暗适应下降等。
其他症状
除神经精神症状、肝脏损害症状及眼部症状外，铜离子蓄积在其他系统时，也可表现出相应的功能异常或损害，常见症状如下。
大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显。
出现泡沫尿（尿中有蛋白），腰痛和肉眼血尿等肾脏损害表现。
出现周身骨关节痛，身材变矮、驼背，易发生骨折等骨质疏松症状。
青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。
就医
就医科室
神经内科
如出现说话不清、吞咽困难、不自主流口水、肢体不自主震颤等症状，建议及时就诊。
儿科
儿童如出现以上症状也可选择儿科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患儿有时无法准确描述自身症状，家长可帮助记录出现过的症状，以便给医生更多参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否出现上肢不自主震颤？
进行倒水、进食、系鞋带这些活动时有困难吗？
有没有肢体僵硬？
精神行为是否有特殊改变，如易激惹、学习能力变差等？
病史清单
是否有肝豆状核变性家族史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血常规、尿常规、24小时尿铜、血清铜蓝蛋白
影像学检查：肝脾B超、肝脏磁共振成像、头颅磁共振成像
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
促尿铜排泄的药物：D‐青霉胺、二巯丙磺酸钠等。
诊断
诊断依据
病史
有肝豆状核变性家族史。
临床症状
患者常有说话不清、不自主流口水、肢体僵硬、运动迟缓、人格改变、食欲减退、恶心、乏力、腹胀等表现。
眼部检查时医生用手电筒侧光照射，肉眼可见角膜K-F环；如未见到，会采用眼科裂隙灯检查明确。少数患者可出现视力下降、视野缺损、暗适应下降等症状。
实验室检查
血常规及尿常规
有助于初步判断疾病进展状态。
肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和/或红细胞减少。
尿常规可见镜下血尿，提示肾脏受损。
血清铜蓝蛋白
正常值为200~500mg/L。
本病患者一般血清铜蓝蛋白＜200mg/L；若血清铜蓝蛋白<120mg/L应引起高度重视，需进行ATP7B基因检测以明确诊断。
24小时尿铜
在规范的24小时尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24小时尿铜<100μg，肝豆状核变性患者24小时尿铜≥100μg。
不明原因肝酶增高的儿童，如24小时尿铜≥40μg，需进行ATP7B基因检测以明确诊断。
儿童24小时尿液标本采集过程中，应特别注意防止粪便污染。
肝肾功能
血清转氨酶、胆红素升高和/或白蛋白降低，提示肝功能受损。
影像学检查
肝脾B超
常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变。
部分患者可见脾脏肿大。
MRI
肝脏MRI常显示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
颅脑MRI主要表现为壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。
基因筛查
筛查ATP7B基因致病变异有助于疾病鉴别诊断。
适用于临床证据不足但又高度怀疑肝豆状核变性的患者。
诊断标准
诊断要点
神经和/或精神症状。
原因不明的肝脏损害。
血清铜蓝蛋白降低和/或24小时尿铜升高。
角膜K-F环阳性。
经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。
确诊标准
符合上述（第1条或第2条）+（第3条和第4条）或（第1条或第2条）+第5条时均可确诊肝豆状核变性。
符合上述（第3条和第4条）或第5条但无明显临床症状时则诊断为肝豆状核变性症状前个体 。
符合上述前3条中的任何2条，诊断为“可能肝豆状核变性”，需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测，以明确诊断。
鉴别诊断
帕金森病
相似点：均有肢体不自主震颤。
不同点：帕金森以静止性震颤（安静状态下出现震颤）为主，紧张或激动时加剧。可伴面容呆板、瞬目减少、书写字体越写越小等症状。CT、磁共振成像（MRI）检查、功能影像学（SPECT/PET）检查有助于鉴别。
肝硬化
相似点：均有食欲减退、乏力、黄疸等表现。
不同点：肝硬化可由多种病因引起，如长期大量饮酒、长期服用对肝脏有损害的药物、病毒感染等。肝硬化患者一般不伴有神经精神症状，无角膜K-F环。
治疗
治疗原则为尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。
治疗目的为防止及减少铜在组织内蓄积，患者应终身治疗。开始治疗越早，预后越好。早期治疗可使症状消失。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
本病一经确诊，应尽快开始药物治疗，医生会根据患者具体情况选择适当的治疗方案。
促进尿铜排泄的药物
D‐青霉胺
为本病一线用药，可促进铜从尿排泄，也可减轻铜的肝毒性。
医生会根据患者起病年龄、临床症状、病程及用药后24小时尿排铜量等因素确定药物的服用剂量及持续时间。
使用本药前需进行青霉素皮试，结果阴性者方可服用。
二巯丙磺酸钠
不良反应较少，可能出现食欲减退、轻度恶心、呕吐、头晕、头痛、乏力等。
二巯丁二酸
主要用于有不同程度肝损伤，或神经精神症状的患者，以及对D-青霉胺过敏或不耐受者。
与D‐青霉胺交替服用，有助于减轻长期服用D‐青霉胺的不良反应及长期用药后的药效衰减作用。
不良反应较少，主要不良反应包括恶心、呕吐、腹胀、食欲减退、神经症状加重、发热等。
阻止铜吸收的药物
主要应用锌制剂治疗，能竞争性抑制铜在肠道吸收，促进粪铜排泄，但其作用较缓慢，一般治疗1~3个月才能起效。
主要用于治疗症状前患者、有肝病表现或不典型肝豆状核变性的儿童、妊娠肝豆状核变性、不能耐受D‐青霉胺治疗者，以及各型肝豆状核变性的维持治疗。
对于无症状的婴幼儿，可在2~3岁后开始锌制剂治疗。
不良反应较轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
对症治疗药物
震颤症状常用苯海索、氯硝西泮等药物缓解。
存在肝脏损害者，无论有无肝损害均需护肝治疗，可选用葡醛内酯、肌苷、维生素C等。
手术治疗
脾切除
严重脾功能亢进患者，长期白细胞和血小板显著减少，经常出血和/或感染者适用。
因白细胞和血小板降低，不能应用青霉胺或青霉胺效果不明显者适用。
肝移植
暴发性肝衰竭、对络合剂无效的严重肝病者，常采用原位肝移植或亲属活体肝移植。
低铜饮食
低铜饮食可能会延迟疾病症状的出现并控制疾病的进展，但不推荐作为唯一的治疗方法，并且如饮食限制过度又易导致患者营养吸收障碍。
建议患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，如动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等。
就餐时应尽量避免使用铜制的食具。
预后
治愈情况
经早期诊断并尽早进行规范治疗的患者，一般较少影响生活质量和生存期，大部分患者可以正常生活和工作。
危害性
若未经治疗，通常预后不良，病死率为5.0%~6.1%，主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。
日常
日常管理
饮食管理
在医生指导下坚持低酮饮食，避免或少食含铜量高的食物。
避免进食的食物
各种动物内脏和血。
贝壳类，如蛤蜊、蛏子、河蚌、牡蛎、螺类、虾蟹类。
坚果，如花生、核桃、莲子、板栗、芝麻。
各种豆类及其制品。
香菇及其他菇菌类。
腊肉、鸭肉、鹅肉。
燕麦、荞麦、小米、紫菜、蒜、芋头、山药、百合、猕猴桃。
巧克力、可可、咖啡、茶叶。
尽量少食的食物
牛羊肉、马铃薯、糙米、黑米。
海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子。
香蕉、柠檬、荔枝、桂圆。
推荐进食的食物
可适量进食橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面、苹果、桃子、梨、银耳、葱等含铜量较低的食物。
建议高氨基酸或高蛋白饮食，可适量饮用牛奶等。
其他饮食注意事项
饮食宜清淡，多饮水，并给予易消化的食物。
对于咀嚼或吞咽有困难的患者，应提供软食或半流食，少食多餐。避免摄入干硬、粗糙食物。
对于震颤严重患者，可使用防抖勺等可穿戴设备来帮助患者进食。
不催促、不打扰患者进食。
如果日常饮用的是井水或通过铜管运输的水，应检查其含铜量，如果水的铜含量高，建议使用净水系统。
运动管理
在医生指导下适度进行有氧运动，以减少震颤症状。
鼓励和帮助患者积极参加各种社会活动和轻至中度的体力劳动。学龄期儿童和青少年应正常上学，尽可能恢复正常生活。
安全管理
避免患者端热水、热汤等，以防烫伤。
餐具宜选用不易打碎的材质，避免使用玻璃和陶瓷制品等。
将有安全隐患的物品，比如刀具、剪子等，放在远离患者的地方。
生活管理
注意休息，避免劳累，保持心情愉悦。
穿柔软、宽松的纯棉衣服。
选择容易穿脱的衣服，尽量穿不用系鞋带的鞋子。
心理支持
关注患者心理健康，及时释放压力，避免焦虑、抑郁、过度紧张等不良情绪。
家属要关注患者的精神状态，要耐心倾听，和患者进行交流互动。
随诊复查
开始药物治疗后，应遵医嘱定期检查血尿常规、肝肾功能、24小时尿铜等，一般前3个月每月复查1~2次，病情好转后每1~3个月复查1次，维持治疗期每年复查2~3次。
肝脾B超建议6个月检查1次。
如治疗过程中症状加重，或出现新的症状，须及时就诊。
预防
肝豆状核变性目前无法预防，但对于有肝豆状核变性家族史者，可进行基因筛查，定期体检，以早期发现异常，及时治疗。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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