肝豆状核变性
概述
一种基因突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病
可出现多器官、组织受损表现,如肢体不自主震颤、进食困难、运动迟缓等
由于ATP7B基因突变而致病
以药物治疗为主,可辅以低铜饮食,必要时采取手术治疗
定义
肝豆状核变性又称威尔逊病(Wilson病),是一种因ATP7B基因突变引起铜代谢障碍,铜离子沉积于多个组织和脏器,导致出现相应损害的常染色体隐性遗传病。
发病情况
肝豆状核变性在世界范围的患病率为1/2600~1/30000,即约在2600至30000人中有一人会患病;携带者频率(致病基因ATP7B在人群中的携带率)约为1.11%,即约90个人中有1人携带此致病基因。
本病在任何年龄均可起病,主要以儿童、青少年多见,5~35岁多发。
病因
致病原因
肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传性疾病,其主要病因为ATP7B基因突变。
其致病基因ATP7B定位于13号染色体长臂(13q14.3)。
发病机制
ATP7B基因主要在肝脏表达,表达产物P型铜转运ATP酶(ATP7B酶)参与肝细胞内的铜离子转运。
ATP7B基因突变可使ATP7B酶的功能缺陷或丧失,造成胆道排铜离子障碍,大量铜离子沉积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器,产生肝脏外的铜毒性,导致多器官、组织受损而出现相应症状。
症状
主要症状
神经精神症状
多见于10~30岁起病的患者,主要表现如下。
肌张力障碍
早期肌张力障碍仅影响身体某一部位,以口面肌张力障碍较为常见,常表现为说话不清(构音困难)、吞咽困难和不自主流口水等。
随病情进展,肌张力障碍可逐渐发展为全身性,引起全身性、扭转性肌张力障碍,表现为躯干和四肢发生剧烈且不自主的扭转运动。
震颤
多在保持某种姿势或运动时出现震颤,以粗大不规则的震颤最为常见,也可见振幅较小的细颤,静止性搓丸样震颤较为少见。生活中常有如下表现。
保持伸直上肢姿势时,双上肢出现不自主震颤。
不自主地进行垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动。
进行倒水、进食、系鞋带等日常活动时,出现明显震颤。
肢体僵硬及运动迟缓
部分患者可出现肢体僵硬,如用力握拳后不能立即将手伸直,需重复数次才能放松。
运动迟缓或减少,行走缓慢。
书写困难、写字过小。
精神行为异常
青少年患者多表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等。
年长患者多表现为出现各种幻觉、妄想,对周围事物和人物漠不关心,动作幼稚或怪异,抑郁状态,严重者可出现自杀行为。
肝脏损害症状
多见于婴幼儿及儿童,大部分在10~13岁起病。
常表现为非特异性慢性肝病症状,如食欲减退,恶心,乏力,腹胀,全身水肿,黄疸(皮肤、眼白等发黄,尿液颜色加深)等。
少数患儿可能突发急性肝衰竭,短时间内可出现极度乏力,有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状,黄疸进行性加深,全身出现出血点或瘀斑等。
眼部症状
在光线充足情况下,部分患者角膜边缘可见黄绿色或黄灰色色素环,临床上称之为“角膜K-F环”。
少数患者可出现白内障相应症状,如视力下降、视野缺损、暗适应下降等。
其他症状
除神经精神症状、肝脏损害症状及眼部症状外,铜离子蓄积在其他系统时,也可表现出相应的功能异常或损害,常见症状如下。
大部分患者有皮肤色素沉着,尤以面部及双小腿伸侧明显。
出现泡沫尿(尿中有蛋白),腰痛和肉眼血尿等肾脏损害表现。
出现周身骨关节痛,身材变矮、驼背,易发生骨折等骨质疏松症状。
青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。
就医
就医科室
神经内科
如出现说话不清、吞咽困难、不自主流口水、肢体不自主震颤等症状,建议及时就诊。
儿科
儿童如出现以上症状也可选择儿科就诊。
就医准备
就诊须知:挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患儿有时无法准确描述自身症状,家长可帮助记录出现过的症状,以便给医生更多参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否出现上肢不自主震颤?
进行倒水、进食、系鞋带这些活动时有困难吗?
有没有肢体僵硬?
精神行为是否有特殊改变,如易激惹、学习能力变差等?
病史清单
是否有肝豆状核变性家族史?
检查清单
近半年的检查结果,可携带就医
实验室检查:血常规、尿常规、24小时尿铜、血清铜蓝蛋白
影像学检查:肝脾B超、肝脏磁共振成像、头颅磁共振成像
用药清单
近3个月的用药情况,如有药盒或包装,可携带就医
促尿铜排泄的药物:D‐青霉胺、二巯丙磺酸钠等。
阻止铜吸收的药物:硫酸锌葡萄糖酸锌等。
诊断
诊断依据
病史
有肝豆状核变性家族史。
临床症状
患者常有说话不清、不自主流口水、肢体僵硬、运动迟缓、人格改变、食欲减退、恶心、乏力、腹胀等表现。
眼部检查时医生用手电筒侧光照射,肉眼可见角膜K-F环;如未见到,会采用眼科裂隙灯检查明确。少数患者可出现视力下降、视野缺损、暗适应下降等症状。
实验室检查
血常规及尿常规
有助于初步判断疾病进展状态。
肝硬化伴脾功能亢进时,血常规可出现血小板、白细胞和/或红细胞减少。
尿常规可见镜下血尿,提示肾脏受损。
血清铜蓝蛋白
正常值为200~500mg/L。
本病患者一般血清铜蓝蛋白<200mg/L;若血清铜蓝蛋白<120mg/L应引起高度重视,需进行ATP7B基因检测以明确诊断。
24小时尿铜
在规范的24小时尿液收集及正常肌酐清除率的前提下,正常人24小时尿铜<100μg,肝豆状核变性患者24小时尿铜≥100μg。
不明原因肝酶增高的儿童,如24小时尿铜≥40μg,需进行ATP7B基因检测以明确诊断。
儿童24小时尿液标本采集过程中,应特别注意防止粪便污染。
肝肾功能
血清转氨酶、胆红素升高和/或白蛋白降低,提示肝功能受损。
肾功能受损时,血肌酐尿素氮可升高。
影像学检查
肝脾B超
常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变。
部分患者可见脾脏肿大。
MRI
肝脏MRI常显示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
颅脑MRI主要表现为壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号,少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。
基因筛查
筛查ATP7B基因致病变异有助于疾病鉴别诊断。
适用于临床证据不足但又高度怀疑肝豆状核变性的患者。
诊断标准
诊断要点
神经和/或精神症状。
原因不明的肝脏损害。
血清铜蓝蛋白降低和/或24小时尿铜升高。
角膜K-F环阳性。
经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。
确诊标准
符合上述(第1条或第2条)+(第3条和第4条)或(第1条或第2条)+第5条时均可确诊肝豆状核变性。
符合上述(第3条和第4条)或第5条但无明显临床症状时则诊断为肝豆状核变性症状前个体 。
符合上述前3条中的任何2条,诊断为“可能肝豆状核变性”,需进一步追踪观察,建议进行ATP7B基因检测,以明确诊断。
鉴别诊断
帕金森病
相似点:均有肢体不自主震颤
不同点:帕金森以静止性震颤(安静状态下出现震颤)为主,紧张或激动时加剧。可伴面容呆板、瞬目减少、书写字体越写越小等症状。CT、磁共振成像(MRI)检查、功能影像学(SPECT/PET)检查有助于鉴别。
肝硬化
相似点:均有食欲减退、乏力、黄疸等表现。
不同点:肝硬化可由多种病因引起,如长期大量饮酒、长期服用对肝脏有损害的药物、病毒感染等。肝硬化患者一般不伴有神经精神症状,无角膜K-F环。
治疗
治疗原则为尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。
治疗目的为防止及减少铜在组织内蓄积,患者应终身治疗。开始治疗越早,预后越好。早期治疗可使症状消失。
药物治疗
请在医生指导下使用,切勿自行用药
本病一经确诊,应尽快开始药物治疗,医生会根据患者具体情况选择适当的治疗方案。
促进尿铜排泄的药物
D‐青霉胺
为本病一线用药,可促进铜从尿排泄,也可减轻铜的肝毒性。
医生会根据患者起病年龄、临床症状、病程及用药后24小时尿排铜量等因素确定药物的服用剂量及持续时间。
少数患者可出现发热、药疹肌无力震颤(暂时加重)等不良反应,有严重神经症状的患者应谨慎使用。
使用本药前需进行青霉素皮试,结果阴性者方可服用。
二巯丙磺酸钠
主要用于有神经精神症状及急性肝衰竭的患者,以及对青霉胺过敏,或使用D-青霉胺疗效欠佳需要快速驱铜的患者。
不良反应较少,可能出现食欲减退、轻度恶心、呕吐、头晕、头痛、乏力等。
二巯丁二酸
主要用于有不同程度肝损伤,或神经精神症状的患者,以及对D-青霉胺过敏或不耐受者。
与D‐青霉胺交替服用,有助于减轻长期服用D‐青霉胺的不良反应及长期用药后的药效衰减作用。
不良反应较少,主要不良反应包括恶心、呕吐、腹胀、食欲减退、神经症状加重、发热等。
阻止铜吸收的药物
主要应用锌制剂治疗,能竞争性抑制铜在肠道吸收,促进粪铜排泄,但其作用较缓慢,一般治疗1~3个月才能起效。
常用药物为硫酸锌葡萄糖酸锌
主要用于治疗症状前患者、有肝病表现或不典型肝豆状核变性的儿童、妊娠肝豆状核变性、不能耐受D‐青霉胺治疗者,以及各型肝豆状核变性的维持治疗。
对于无症状的婴幼儿,可在2~3岁后开始锌制剂治疗。
不良反应较轻,偶有恶心、呕吐等消化道症状。
对症治疗药物
肌张力障碍和肢体僵硬可应用金刚烷胺和/或苯海索治疗,症状明显者可用复方左旋多巴
震颤症状常用苯海索、氯硝西泮等药物缓解。
对兴奋躁狂者,可选用喹硫平、奥氮平利培酮氯氮平等药物。
对淡漠、抑郁者,可用抗抑郁药物,如舍曲林西酞普兰氟西汀;儿童患者建议选用舍曲林。
存在肝脏损害者,无论有无肝损害均需护肝治疗,可选用葡醛内酯、肌苷、维生素C等。
手术治疗
脾切除
严重脾功能亢进患者,长期白细胞和血小板显著减少,经常出血和/或感染者适用。
因白细胞和血小板降低,不能应用青霉胺或青霉胺效果不明显者适用。
肝移植
暴发性肝衰竭、对络合剂无效的严重肝病者,常采用原位肝移植或亲属活体肝移植。
低铜饮食
低铜饮食可能会延迟疾病症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法,并且如饮食限制过度又易导致患者营养吸收障碍。
建议患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物,如动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等。
就餐时应尽量避免使用铜制的食具。
预后
治愈情况
经早期诊断并尽早进行规范治疗的患者,一般较少影响生活质量和生存期,大部分患者可以正常生活和工作。
危害性
若未经治疗,通常预后不良,病死率为5.0%~6.1%,主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状,少数患者因疾病负担或抑郁自杀。
相关震颤肌张力障碍症状可影响社会活动和生活能力,震颤幅度越大,影响也越大。
日常
日常管理
饮食管理
在医生指导下坚持低酮饮食,避免或少食含铜量高的食物。
避免进食的食物
各种动物内脏和血。
贝壳类,如蛤蜊、蛏子、河蚌、牡蛎、螺类、虾蟹类。
坚果,如花生、核桃、莲子、板栗、芝麻。
各种豆类及其制品。
香菇及其他菇菌类。
腊肉、鸭肉、鹅肉。
燕麦、荞麦、小米、紫菜、蒜、芋头、山药、百合、猕猴桃。
巧克力、可可、咖啡、茶叶。
尽量少食的食物
牛羊肉、马铃薯、糙米、黑米。
海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子。
香蕉、柠檬、荔枝、桂圆。
推荐进食的食物
可适量进食橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面、苹果、桃子、梨、银耳、葱等含铜量较低的食物。
建议高氨基酸或高蛋白饮食,可适量饮用牛奶等。
其他饮食注意事项
饮食宜清淡,多饮水,并给予易消化的食物。
对于咀嚼或吞咽有困难的患者,应提供软食或半流食,少食多餐。避免摄入干硬、粗糙食物。
如出现吞咽困难、饮水呛咳时,不能强行进食,以免导致窒息或吸入性肺炎
对于震颤严重患者,可使用防抖勺等可穿戴设备来帮助患者进食。
不催促、不打扰患者进食。
如果日常饮用的是井水或通过铜管运输的水,应检查其含铜量,如果水的铜含量高,建议使用净水系统。
运动管理
在医生指导下适度进行有氧运动,以减少震颤症状。
鼓励和帮助患者积极参加各种社会活动和轻至中度的体力劳动。学龄期儿童和青少年应正常上学,尽可能恢复正常生活。
安全管理
避免患者端热水、热汤等,以防烫伤。
餐具宜选用不易打碎的材质,避免使用玻璃和陶瓷制品等。
将有安全隐患的物品,比如刀具、剪子等,放在远离患者的地方。
生活管理
注意休息,避免劳累,保持心情愉悦。
穿柔软、宽松的纯棉衣服。
选择容易穿脱的衣服,尽量穿不用系鞋带的鞋子。
心理支持
关注患者心理健康,及时释放压力,避免焦虑、抑郁、过度紧张等不良情绪。
家属要关注患者的精神状态,要耐心倾听,和患者进行交流互动。
随诊复查
开始药物治疗后,应遵医嘱定期检查血尿常规、肝肾功能、24小时尿铜等,一般前3个月每月复查1~2次,病情好转后每1~3个月复查1次,维持治疗期每年复查2~3次。
肝脾B超建议6个月检查1次。
如治疗过程中症状加重,或出现新的症状,须及时就诊。
预防
肝豆状核变性目前无法预防,但对于有肝豆状核变性家族史者,可进行基因筛查,定期体检,以早期发现异常,及时治疗。
百科内容仅供医学科普使用,不能作为诊断治疗依据,具体请遵医嘱。
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