歌舞伎面谱综合征
概述
一组罕见的先天异常合并发育迟缓的综合征，可累及多系统
主要表现为特殊面容、生长发育迟缓、骨骼发育障碍及轻至中度智力障碍等
主要与两种基因变异有关，发病机制尚未完全明确
根据患儿病情对症治疗，进行饮食及营养干预、药物、手术治疗等，以改善病情
定义
多数患儿有轻至中度智力障碍，故生活质量不佳；病情严重者甚至可能危及生命。
由于患儿外貌特征与日本歌舞伎传统演员类似，最初被命名为“歌舞伎化妆综合征”，由于“化妆”一词容易引起误解和混淆，现在称为“歌舞伎面谱综合征”。
分型
根据致病基因类型分类
KABUK1型：由于KMT2D基因（位于12q13.12）致病变异引起。
KABUK2型：由于KDM6A基因（位于Xp11.3）致病变异引起。
发病情况
歌舞伎面谱综合征于1981年由两组日本科学家（Niikawa等及Kuroki等）分别报道，在日本的发病率为1/32000。
中国于2000年首次报道了1例18岁的患者，整体发病情况还不清楚。
在澳大利亚和新西兰，歌舞伎面谱综合征的发病率为1/86000。
病因
致病原因
歌舞伎面谱综合征的确切病因和发病机制还没有明确，目前已知的致病基因为KMT2D、KDM6A。
KMT2D基因致病变异是歌舞伎面谱综合征的主要病因，已经道的患者中55.8%～80%的患者检出KMT2D基因杂合突变，呈常染色体显性遗传方式。
KDM6A基因缺失是歌舞伎面谱综合征的另一组病因，在已经道的患者中占的1%～6%，呈X连锁显性遗传。
其他基因（如RAP1A/RAP1B、HNRNPK、ZMIZI等）变异也可能导致类似歌舞伎面谱综合征的症状。
尚有20%～45%的患儿未明确遗传学病因。
多数患儿为新发致病性突变，即父母没有相应的突变基因；也有家族性病例报道，因此，有歌舞伎面谱综合征患者的家族发病风险升高。
症状
主要症状
特殊面容
歌舞伎面谱综合征患者的面容较为特殊，主要有以下特征。
睑裂向外侧延长，眼内眦赘皮（皮肤遮蔽内眼角前方），下眼睑外侧（远离面部中线方向）三分之一外翻。
弓形眉、眉毛外侧三分之一稀疏。
鼻尖扁平或鼻中隔较短。
弓形腭，腭裂，下唇凹陷，唇裂。
耳朵大而且突出。
牙齿萌出和排列异常，下颌小。
后发际线低等。
生长发育迟缓
患儿出生体重可正常，由于喂养困难及营养不良等，常常生长迟缓，身高低于正常同龄儿童。
部分患儿在童年或青春期出现超重或肥胖。
骨骼发育障碍
第5指很短、内弯或第5指中间骨缩短，第4和（或）第5掌骨缩短。
腕骨粗，关节松弛，骶骨内凹。
脊柱异常：矢状锥骨裂，蝶状椎骨，椎间盘异常和/或脊柱侧凸。
髋关节、膝关节脱位。
肋骨变形、足畸形等。
皮肤纹理异常
皮纹多皱褶。
手部尺侧（小指一侧）箕型纹增多，指腹突出样隆起。
第4、5指单一指纹。
贯通掌（一条掌纹贯通手掌）。
指纹三角部分特征缺失。
轻至中度智力障碍
患儿智商在30～83。
先天性内脏畸形
胃肠道：畸形较少见，可能有肠旋转不良，偶可见胆管闭锁、肝纤维化、硬化性胆管炎及肛门、直肠畸形等。
生殖器：男性可有隐睾、小阴茎等，隐睾表现为一侧或双侧阴囊内无睾丸。
内分泌：KMT2D基因致病变异的患儿中，约41%有性早熟表现，如男性生殖器官早发育、女性乳房早发育、月经提前等。
神经系统：一些患儿出现肌张力异常、智力障碍及精神行为异常，39%的患儿出现癫痫发作。
语音和言语障碍
语言发育落后是歌舞伎面谱综合征的常见症状之一，以发音障碍最明显，说话晚、发音不精确、发音质量不高、语速慢、重音低、音调失真等。
就医
就医科室
小儿外科
如果孩子有特殊容貌、生长迟缓、运动发育落后、智力障碍、骨骼发育异常、内脏畸形等，建议及时就医。
新生儿科
如果出生后发现特殊容貌、骨骼发育异常、内脏畸形等，建议及时就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
儿童不能明确表达不适，家长须仔细观察，并记录发现的异常以及时间等信息，供医生参考。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
孩子有什么不适？是否有外貌异常、喂养困难、发音异常、尿频、癫痫发作等情况？
什么时间发现孩子有异常？
异常是否有减轻或者加重的倾向？什么情况下减轻或加重？
病史清单
家族中是否有类似表现的亲属？
父母双方在备孕及母亲怀孕期间是否接触过电离辐射（如X线）、化学药物等？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
实验室检查：血生化，基因检测
影像学检查：超声检查、骨骼X线片、CT、磁共振成像（MRI）
诊断
诊断依据
病史
了解病史、症状及诊疗经过，少数歌舞伎面谱综合征患儿有家族史。
临床表现
歌舞伎面谱综合征患儿有睑裂向外侧延长，下眼睑外侧三分之一外翻，弓形眉，眉毛外侧三分之一稀。
鼻尖扁平，鼻中隔较短，耳大而突出等特殊面容。
一些患者有骨骼发育异常、皮纹异常、智力障碍、内脏发育异常等相应的症状及体征。
实验室检查
基因检测
明确致病基因变异是确诊歌舞伎面谱综合征的“金标准”。
部分患儿未能检出致病基因变异，未发现已知基因变异也不能排除歌舞伎面谱综合征。
血生化
了解脏器功能，如有肾脏异常等内脏疾病，可通过血生化了解相关器官功能情况。
影像学检查
超声检查、骨骼X线片、CT、MRI等，主要用于排查及了解内脏畸形、骨骼畸形等情况，评估病情。
诊断标准
传统诊断标准
特殊面容（100%），包括长脸裂，下眼脸外1/3 外翻，弓形眉，外侧眉毛1/3稀疏，耳大而突出，鼻扁平，鼻梁短等。
骨骼异常 （92％），第5指很短，内弯或第5指中节骨短缩，第4或第5掌骨短缩，脊柱侧凸和脊椎裂，肋骨变形等。
皮纹异常 （93%）：皮纹多皱褶，手部尺侧箕型纹增多，指腹突出样隆起，第4、5指单一横纹，小鱼际区箕形纹增多等。
轻至中度智力障碍（92%），智商在30～83，平均为 62.1；痴呆指数范围在22～71，平均为51.7。
发育迟缓（83%）患儿出生体重均正常，一年后逐渐低于正常儿童，有83.3%的患儿终身高低于同龄儿童2.4个标准差。
国际诊断标准共识
患有婴儿性肌张力低下发育迟缓和/或智力低下，且具有以下一项或两项主要标准的任何年龄的男性或女性患者可诊断歌舞伎面谱综合征。
KMT2D或KDM6A基因致病性和可能致病性变异；临床意义未明的变异不能作为主要诊断指标。
在生命的某阶段有典型面部特征，长眼裂伴（按年龄测量的眼裂长度 ≥2SD） 下眼睑1/3外翻和如下中的2项：①拱形眉和阔眉伴外1/3豁口眉或稀疏眉；②短鼻小柱，扁鼻尖；③大扇风耳；④胎脂垫。
需要注意的是歌舞伎面谱综合征的特殊面容会随年龄呈动态变化，3～12岁之间最典型，婴儿期难识别，青春期下眼脸外翻可能会消失。
鉴别诊断
CHARGE综合征
相似点：均可出现心脏畸形、生长发育迟缓、耳部畸形、生殖器畸形等。
不同点：歌舞伎面谱综合征患儿面容特殊，但由于出现较晚，在新生儿期较难鉴别。CHARGE综合征主要由于CHD7基因致病变异引起，为常染色体显性遗传病，基因检测可帮助鉴别诊断。
奥皮茨-卡维吉亚综合征
相似点：均可出现智力低下、身材矮小、消化道畸形等。
不同点：歌舞伎面谱综合征患儿面容特殊，可作为鉴别依据。
威廉姆斯综合征
相似点：均可出现心血管畸形、智力障碍、尿频、关节松弛、生长发育迟缓等表现。
不同点：歌舞伎面谱综合征患儿的特殊面容与威廉姆斯综合征患儿不同，通过基因检测可进一步鉴别。
治疗
治疗目的：缓解患儿症状，提升生活质量，延长生存时间。
治疗原则：根据患儿病情选择饮食及营养干预、药物治疗、手术治疗等措施。
一般治疗
如患儿因先天性心脏病等原因出现呼吸困难等，可选择呼吸机等辅助呼吸。
患儿可出现发育迟缓，应当适当补充营养。
如因感染出现发热等，应卧床休息、对症退热。
针对智力障碍、语言障碍等，需要对症治疗，康复训练。
药物治疗
请在医生指导下使用，切勿自行用药
歌舞伎面谱综合征患儿免疫力低下，容易发生感染，可根据情况遵医嘱选择合适的抗生素治疗，常用的有青霉素、头孢类抗生素等。
若患儿出现癫痫发作，应根据发作类型选择相应的抗癫痫发作药物治疗。
一些患者生长迟缓，矮小，生长激素缺乏，可采用生长激素支持治疗。
手术治疗
患儿部分容貌、内脏畸形，可通过手术矫正。
预后
治愈情况
歌舞伎面谱综合征不能治愈，但可通过对症治疗改善生活质量，延长生存时间。
危害性
歌舞伎面谱综合征患者多有智力发育障碍，生活难以自理，无法独立生活，且生活质量较差。
患儿可有多系统畸形，严重的畸形可危及患儿生存。
随着患儿成长，可能会受到歧视，容易产生自卑、抑郁等不良情绪，危害其心理健康。
患儿需要长期照护及治疗，可能会给家庭带来压力。
家族中再发病风险升高，再生育时需进行产前诊断。
日常
日常管理
饮食管理
6个月以下患儿一般可正常母乳喂养，对于进食困难的患儿可少量多次喂养，以确保营养供应。
6个月以上患儿应根据营养需要，及时、合理地添加辅食。
如患儿因先天性心脏病发生心力衰竭，则应限制饮水量，减少钠盐摄入，选择易消化、有营养的食品，如鸡蛋羹等。
运动管理
合并有先天性心脏病的患儿宜卧床，充分休息，家长多加安抚，以避免其哭闹。
如患儿有智力障碍，活动时应当有家人陪护，防止发生意外。
如合并骨骼异常，应当根据其身体情况选择合适的活动方式。
卫生管理
患儿多缺乏自理能力，家长应当注意患儿卫生情况，定期帮助患儿洗澡。
如果患儿接受手术，需要注意伤口区卫生，定期消毒、换药，避免患儿哭闹，如出现红肿、出血、流脓等异常，应及时请医生处理。
心理支持
应注意观察患儿情绪，给予安抚。
患儿就学阶段，家长应及时与学校老师沟通，避免患儿受到歧视。
预防
歌舞伎面谱综合征重在预防，包括孕前检查、产前检查、出生后早期干预等
孕前干预
遗传咨询
通过遗传咨询，医务人员会提供相关疾病的知识、治疗方案、发生风险等信息，适用于以下高风险人群。
双方或一方家庭成员中有相关病史的夫妻。
曾生育过出生缺陷儿的夫妻。
双方或之一本身有病史的夫妻。
已接触不良环境因素及患有某些慢性病的夫妻。
常规检查或常见遗传病筛查发现异常的夫妻。
其他：包括婚后多年不育、近亲婚配的夫妻，以及35岁以上的高龄孕妇。
改善生活方式
适度运动，提高身体素质，避免风疹病毒、巨细胞病毒等感染。
远离电离辐射，注意个人安全，避免机械性压迫、损伤等对人体有致畸作用的物理因素。
避免接触毒物、农药、化学药物（如氨甲蝶呤）等。需要使用相关药物者，应在孕前进行咨询。
产前诊断
对家族史明确的家庭，在先证者基因诊断明确的基础上，母亲再孕时可进行产前诊断，取材方法包括取孕母外周血、羊膜腔穿刺、脐带血穿刺等，分取胎儿细胞，通过基因检测、染色体分析等进行胎儿诊断。
出生后干预
对疑似患儿早期检查，早发现，早诊断，早治疗。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
病因
症状
就医
诊断
治疗
预后
日常