HER2突变阳性肺癌的早期症状-HER2突变阳性肺癌的病因及治疗方法-问药网

HER2突变阳性肺癌

概述

肺癌患者的人类表皮生长因子受体2（HER2）基因突变阳性

各种因素引起的HER2基因突变

除可针对性应用HER2抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同

有较强的转移能力和浸润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发

定义

HER2突变阳性肺癌是肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2），又称ERBB2或neu，是ERBB/HER家族中的一种酪氨酸激酶受体，与表皮生长因子受体（EGFR）等其他家族成员一起激活下游信号传导。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2基因突变主要表现为基因扩增和突变（主要为外显子20插入突变）两种形式，两者都可导致HER2激活。

HER2基因突变与许多上皮细胞癌症的恶化程度密切相关，HER2基因突变的肿瘤表现出较强的转移能力和浸润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。

HER2突变被确定为NSCLC的主要驱动因素，但也被认为是导致表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗出现原发性和获得性耐药的可能机制。

分类

在NSCLC中，HER2基因突变主要表现为基因扩增和突变两种形式，此外还包括HER2蛋白过表达。

其中HER2突变主要发生在细胞内结构域，最常见的类型是第20外显子的插入突变（48%）。

发病情况

HER2基因突变或扩增是NSCLC的驱动基因之一，其中最常见的基因变异为HER2外显子20插入性突变，在NSCLC的突变率为2%～4%。

HER2突变患者多为女性、亚洲种族、非吸烟状态以及在组织学上表现为中、低分化腺癌。

诊断

HER2突变阳性肺癌都是在诊断肺癌的基础上，进行HER2突变的检测，基因检测结果不影响临床分期。

诊断依据

HER2突变阳性肺癌的诊断是在确诊肺癌的基础上进行的进一步诊断。

关于肺癌的诊断，请参考阅读肺癌词条，本词条只介绍“HER2突变阳性”的诊断依据。

检测建议

HER2突变检测应作为应用下一代测序的初始大型检测小组的一部分进行，应优先包括HER2突变的外显子20。

对于满足以下两个或三个标准的不可切除的III期和IV期NSCLC患者，建议尽可能进行HER2突变检测：

肺腺癌或腺鳞癌。

没有或仅有轻微吸烟史。

女性。

【特别提醒】当对EGFR-TKI产生耐药性时，建议进行HER2扩增。此外，临床试验中推荐HER2扩增和表达用于NSCLC。

检测分法

在NSCLC中，HER2基因突变的检测方法有多种，但目前尚未建立金标准。

在目前的实验室检测方法中，HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或二代测序（NGS）。

HER2突变可用Sanger测序、扩增阻滞突变系统聚合酶链式反应（ARMS-PCR）或者NGS。

HER2蛋白过表达一般用免疫组化进行检测。

FISH

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本等，且样本量要求低，是基因易位检测的"金标准”。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：性价比差，罕见变异类型存在假阴性。检测周期较长，一般3～5个工作日。

NGS

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本、体液样本等。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：样本质量要求高，检测周期较长，一般7个工作日以上。

Sanger测序

优势：可以直接读取给定的DNA序列并识别新的突变位点。

不足：对样本中肿瘤细胞的含量和比例要求较高，不适合小活检或细胞学标本。

ARMS-PCR

优势：灵敏度和特异性高，操作简单。

不足：无法识别新的和未知的突变。当需要检测不同的突变位点时，ARMS-PCR所需的DNA量增加，非特异性结合的概率相应增加。

免疫组化

优势：检测周期短，费用较为低。

不足：只能单项检测，灵敏度和特异度低。

提醒：大多数高蛋白过表达（IHC3+）的结果是由于HER2基因扩增，而中度表达（IHC2+）可以在有和没有HER2基因扩增的情况下发现。因此对于HER2(2+)的结果，一般需要进一步行FISH检测。

治疗

特别提醒：HER2突变阳性肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对HER2靶点的治疗，本部分仅对此进行介绍。

【提示】关于肺癌的整体治疗内容，请参考阅读肺癌

原则目的

治疗原则

HER2突变阳性肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。

即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式，有计划、合理的应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段。

治疗目的

最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。

相关药物

单克隆抗体曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿法替尼、达可替尼等药物对于HER2突变的NSCLC疗效有限，因此，目前国内还没有获批针对肺癌HER2突变的靶向药物。

近年来，抗体－药物偶联物（ADC）实现了小分子化疗和单抗药物靶向治疗以减毒增效为目的的强强联合，为实现肿瘤的“精准治疗”提供了一种崭新的途径。

2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）肺癌指南新增了ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和曲妥珠单抗－德鲁替康偶联物（T-Dxd，DS-8201）作为HER2突变的治疗推荐。

截至2022年10月，国内尚没有批准用于HER2突变阳性肺癌的相关药物，以下内容仅做科普参考，具体治疗方案请咨询专业肿瘤医生，并请严格遵医嘱，切勿自行购药用药。

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

T-DM1是一种抗HER2抗体－药物偶联物（ADC），由曲妥珠单抗和细胞毒性微管药物 emtansine(DM1)（一种美登素衍生物）组成。

适用情形

用于存在HER2突变阳性的晚期NSCLC患者。

不良反应

最常见的不良反应包括贫血、转氨酶升高、血小板减少和疲劳等。

治疗效果

有研究表明，既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者采用T-DM1单药治疗后有以下效果：

经免疫组织化学（IHC）评估为HER2高表达（IHC 3+）的患者客观缓解率（ORR）为20%，而低表达（IHC 2+）的患者ORR为0。

两组中位无进展生存期（mPFS）分别为2.6个月和2.7个月，中位总生存期（mOS）为12.2个月和15.3个月。

曲妥珠单抗－德鲁替康偶联物 (T-Dxd 或 DS-8201)

DS-8201是由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解四肽基连接剂和细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）3部分组成的ADC。

适用情形

适用于存在HER2突变阳性的晚期NSCLC患者。

不良反应

最常见的不良事件包括恶心、呕吐、疲乏、脱发、中性粒细胞减少、贫血、间质性肺病等。

治疗效果

有研究表明，HER2突变阳性NSCLC患者接受DS-8201治疗，ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS达14.0个月。

吡咯替尼

吡咯替尼是一种小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂，与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。

吡咯替尼具有抑制HER2外显子20突变NSCLC细胞活性的作用。

适用情形

适用于存在HER2突变阳性的晚期NSCLC患者。

不良反应

最常见的不良事件包括恶心、呕吐、疲乏、脱发、中性粒细胞减少、贫血、间质性肺病等。

治疗效果

有研究证实，本药物在治疗为HER2插入突变的患者中，ORR为53.3%，中位PFS为6.4个月，中位DOR为7.2个月。

治疗方案

需要根据患者的临床分期选择合适的治疗方案。

ADC（如T-DXd、T-DM1）和TKI（如吡咯替尼）有望成为HER2改变的NSCLC的新治疗选择。

HER2过表达的NSCLC的靶向治疗需要进一步研究。

预后

HER2突变阳性肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。

治愈情况

目前HER2突变阳性肺癌无法彻底治愈，但积极规范治疗，部分患者可以获得临床治愈的机会。

HER2突变阳性肺癌的生存情况

整体而言，经过治疗的HER2突变阳性肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。

虽然目前指南未推荐HER2突变阳性肺癌的一线治疗，但有研究证实，二代ADC药物DS-8201取得了较好的治疗效果，ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS达14.0个月。

吡咯替尼治疗HER2突变患者的ORR为31.7%，PFS为6.9个月。以上两项研究有望成为HER2突变的治疗新选择。

肺癌的整体生存情况

肺癌患者的生存期，一般可以用5年生存率来评价，并且在很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的临床分期和病理类型。

研究综合分析2000年至2012年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌和小细胞肺癌的各期5年生存率如下。

非小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	75%
Ⅱ期	55%
Ⅲ期	20%
Ⅳ期	5%

小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	45%
Ⅱ期	25%
Ⅲ期	8%
Ⅳ期	3%

特别提醒

肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后复发概率很低。

5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。

预后因素

预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。

HER2突变阳性肺癌目前还没有权威独立的预后因素，但恶性肿瘤共有的预后因素也适用于HER2突变阳性肺癌。

这些因素主要包括肿瘤的恶性程度、肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗情况和个人体质等。

肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。

肿瘤分期中，属于临床早期的患者较临床中晚期的预后好。

淋巴结无转移的患者，预后比有淋巴结转移的患者好。

及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。

个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。

日常

HER2突变阳性肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。

肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。

日常管理

心态与情绪

良好的情绪和心态是药物所不能替代的。

确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。

家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。

建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。

在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。

健康的生活方式

对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。

保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。

保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。

保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。

采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。

慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。

预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。

避免危险因素

肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。

严格戒烟，并远离二手烟。

避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。

雾霾天气建议避免或减少外出，若需外出，应戴防霾口罩。

病情监测

患者和家属要密切注意ALK抑制剂相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。

随诊复查

肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。

复查内容

因HER2突变阳性肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。

一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。

复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。

特别提醒

随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。

预防

HER2突变阳性肺癌只是肺癌的一种分子分型，而肺癌又是最常见的肺部恶性肿瘤，因此准确来说，普通人群预防肺癌应该是预防所有肺部恶性肿瘤。

癌症的预防主要是减少癌症的患病风险。可大致分为日常预防和定期筛查。

日常预防就是要减少或避免肺癌的危险因素，增加肺癌的保护因素。

定期筛查是指一般人群做好定期体检，高危人群建议咨询专业医生，并遵医嘱进行肺癌筛查。

病因

肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。