CAR-T疗法
概述
是一种治疗肿瘤的免疫疗法，采集患者T细胞并经过基因工程体外改造，再回输患者
CAR-T疗法治疗部分血液恶性肿瘤疗效较好
常见的不良反应包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等
适用于复发/难治的大B细胞淋巴瘤等
定义
CAR-T疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种新型的利用人体免疫系统的免疫疗法。目前主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗。
CAR-T疗法首先采集患者T细胞，体外通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使其具有攻击肿瘤细胞的特性。经改造的T细胞增殖后，静脉输注回患者体内，从而发挥抗肿瘤作用。
通常，CAR-T疗法包括患者筛选、外周血细胞采集、CAR-T细胞产品制备、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、CAR-T细胞回输、回输后患者监测及不良反应处理、长期随访等环节。
目前临床上应用最多的是靶向CD19的CAR-T疗法。CD19分子在正常和恶性B淋巴细胞表面表达，参与B细胞的活化、信号转导及生长调节过程。此外，还有靶向CD20、CD22等CAR-T疗法在研究中。
疗效和安全性
治疗疾病
目前，在我国获批的CAR-T疗法主要用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的三线及以上治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等。
作为一种新型疗法，CAR-T疗法还开展了诸多临床试验，包括但不限于：
感染性疾病：艾滋病等。
治疗效果
研究显示，CD19 CAR-T疗法治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的客观缓解率为59%~90%，这意味着在一定时间内，59%~90%接受治疗的患者肿瘤体积缩小，患者获得缓解。
安全性
CAR-T疗法需要多学科团队综合诊治，保证全流程的安全性。
临床上常见的不良反应有细胞因子风暴、神经毒性综合征、脱靶效应、过敏反应等，通常经过专业医生的及时处理可缓解。
治疗难度和费用
治疗难度
目前，我国已有两款靶向CD19的CAR-T治疗产品获批，分别是阿基仑赛注射液、瑞基仑赛注射液。
获批至今时间均不足2年，且治疗价格昂贵，大部分医生经验积累较少，有一定治疗难度。
治疗费用
受卫生政策、区域及机构定价等影响，费用可能存在差异，具体以就诊机构为准。
目前国内获批的CAR-T治疗产品单针价格在120~129万元。详细价格以当地医疗服务价格为准。
CAR-T疗法的费用除了CAR-T治疗产品，还有治疗前后检查、辅助治疗、住院费等。因此，总体治疗费用还会增加。参照既往国外数据，CAR-T疗法的费用可能在37~47万美元之间。
医院科室选择
建议选择省市级三级甲等医院血液科、淋巴瘤中心等就诊治疗，或是血液病专科医院等。
应用范围
适宜情况
目前在我国获批的两款CAR-T治疗产品主要用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的三线及以上治疗。
包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级滤泡淋巴瘤等。
不宜情况
CAR-T疗法目前在我国仅用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，治疗其他疾病仍处于临床研究阶段，疗效和安全性尚不明确。建议除参加临床试验，应慎重选择。此外，下列患者不宜接受CAR-T疗法：
既往癫痫或其他中枢神经系统疾病患者；
具有移植物抗宿主反应，需要长期使用免疫抑制剂患者；
既往严重的心脏病等全身性疾病无法耐受治疗者；
妊娠期或哺乳期女性；
未治愈的活动性感染性疾病患者；
对于获批的两款CAR-T治疗产品活性成分或辅料超敏者禁用。
治疗前
医生需要根据多种因素判断患者是否适合CAR-T疗法，包括但不限于肿瘤类型、肿瘤负荷、体能状态、脏器功能、既往使用药物、实验室和影像学检查等。
治疗前检查
病史资料准备
患者尽量携带既往所有完整病史的病历资料，包括但不限于肿瘤的诊断、既往治疗情况、既往实验室/影像学检查资料、既往药物使用情况、既往其他疾病诊疗情况等，便于医生高效了解疾病状态及诊疗情况。
对于合并自身免疫性疾病的患者，接受CAR-T疗法前需考虑其自身免疫性疾病是否处于活动期，是否需接受免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂可能影响细胞采集和CAR-T疗法的治疗效果。病情稳定、不需干预的患者，经多学科讨论慎重评估风险获益情况。
一般情况评估
常用美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分评估患者的一般状态。ECOG体力状态评分≥2患者接受CAR-T治疗后不良反应重，疗效不佳。
0级：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。
1级：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
2级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。
3级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。
4级：卧床不起，生活不能自理。
5级：死亡。
实验室检查
如患者血细胞比容＜25%、或血小板低于50×109/L时，不能进行外周血单个核细胞采集（以下简称：单采）。此时需要对患者预处理，如输注红细胞以提高血细胞比容、输注血小板以提高血小板含量，以便达到安全采集的标准。
淋巴细胞数量也需达标：绝对值＞0.5×109/L，不低于0.1×109/L~0.3×109/L，若不符合要求需要进行相应处理。
对于乙型肝炎病毒（HBV）-脱氧核糖核酸（DNA）阴性的乙型肝炎康复者，可预防性使用核苷酸类似物（NA）；若未给予NA预防，应严密监测HBV是否有再激活，及时发现并治疗。
免疫组化检测主要为CD19靶点检测。
影像学检查
通常包括超声、CT、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机体层显像CT（PET/CT）等，明确肿瘤分型分类及肿瘤负荷，有助于判断是否适合CAR-T疗法及治疗后疗效评估。
治疗前准备
采集前评估
由临床医生根据患者情况确认可进行单采。注意与前序治疗的间隔期：
输注供体淋巴细胞4~6周后；
距离大剂量化疗3~4周，短效的细胞毒药物或抗增殖药物至少停药3天，患者的血细胞减少已恢复；
中枢神经系统治疗需停药1周；
系统性激素治疗停药不少于3天，最好是停药7天。
血常规检查
要求单采前24小时内测定：单采前淋巴细胞绝对计数（ALC）>0.1×109/L，血小板计数>50×109/L，血红蛋白>80g/L，血细胞比容（HCT）>25%。
多学科会诊
无论是评估患者是否适合接受CAR-T疗法，还是治疗过程中、治疗后的不良反应处理等，都需要包括血液科、肿瘤内科、重症监护室、神经内科、感染科、影像科、麻醉科等多学科会诊讨论。
签署知情同意书
医生会详细向患者及家属说明治疗经过，以及风险和注意事项等，患者及家属需配合签署CAR-T疗法知情同意书。
治疗过程
治疗过程
单采
即外周血单个核细胞采集，以下简称：单采。
静脉置管：多选择单采当日置管，选择颈内静脉或股静脉双腔置管。
操作血细胞分离机：单采前确认患者身份，按照单采设备标准操作流程进行操作，根据患者血常规检查结果设置单采参数。
不良反应的预防及处理：单采过程中并发症发生率较低，多轻微可控。
低血容量综合征少见，可出现在年老体弱患者中，表现为面色苍白、头晕、恶心、血流缓慢、血压下降等。应避免患者空腹。一旦发生，立即暂停分离，对症扩容处理后根据患者缓解情况决定是否继续采集。
CAR-T细胞产品制备
该步骤一般在制造商实验室进行，包括分离T细胞、改造T细胞、扩增CAR-T细胞，以及最后的末端工艺和冷冻保存，整个制造周期一般需要2～4周。
桥接治疗
桥接治疗是在单个核细胞采集后、CAR-T细胞输注前，即CAR-T细胞制备期间，给予的抗肿瘤治疗。可防止疾病快速进展、减少肿瘤负荷、缓解临床症状。
是否需要桥接治疗，需由医生综合评估。有研究显示，桥接治疗可提高CAR-T疗法的有效性。如果预计CAR-T细胞制备快，且患者的肿瘤负荷低、稳定，可以省略桥接疗法。
桥接治疗方案因人而异，取决于疾病和患者的多种因素。可以为化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等。但不能影响后续淋巴细胞清除化疗及CAR-T细胞回输。避免感染、出血或任何可能干扰计划中的淋巴细胞清除疗法和CAR-T细胞输注的器官功能障碍。
淋巴细胞清除化疗
目的是清除患者体内正常的淋巴细胞，消除免疫抑制因素，为CAR-T细胞扩增创造良好的免疫微环境。
在淋巴细胞清除化疗前需确认CAR-T细胞已经培养成功并制备。评估患者临床状态，确认可耐受淋巴细胞清除化疗，排除或控制活动性感染。
建议淋巴细胞清除化疗后至少2天再回输CAR-T细胞。如果淋巴细胞清除化疗和CAR-T细胞输注间隔超过3周，同时白细胞计数>1.0×109/L，需要考虑在CAR-T细胞输注前再次进行淋巴细胞清除化疗。
CAR-T细胞回输
存在活动性感染和需要升压药物治疗的低血压患者，需要延迟CAR-T细胞回输，待感染治愈或低血压控制后再进行。
医生会提前预约重症监护室，回输期间严密监测患者各项生命体征，出现不良反应及时应对。
治疗时间
CAR-T疗法一般持续时间在5周左右，治疗时间受患者一般状态、对治疗的反应、不良反应情况等因素影响。
回输后第15天、30天都要接受疗效评估以监测病情变化。
治疗后
护理
护理注意事项
CAR-T细胞回输后需要密切关注不良反应的发生，通常会住院观察2周左右，具体遵医嘱。
出院后4周内建议住在离医院较近的住处，方便出现不良反应后及时就医。
整个治疗期间，包括出院后1个月内，需要至少一名健康家属的陪同和照料，关注患者的身体状态。
保持良好的卫生习惯，避免感染等。
监测与检查
定期抽血检查血象及生化指标等，观察患者的恢复情况，及时发现异常并对症处理。
定期完善相关影像学检查，监测肿瘤治疗反应。
饮食营养
建议选择清淡、易消化且富含营养的食物，避免辛辣刺激性食物。
食欲不振时，可选择少食多餐。
并发症及应对
回输后常见的不良反应包括：细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等。长期不良反应还有血细胞减少、B淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降、感染、乙型肝炎病毒激活、第二肿瘤等。
CRS
CRS是内源性或输注的T细胞、其他免疫效应细胞激活或参与的急性全身性炎症综合征。
治疗包括：
对症物理降温或使用对乙酰氨基酚、布洛芬降温；
补充液体，维持血压，必要时使用升压药物；
吸氧，必要时需给予正压通气等；
粒细胞缺乏时预防性使用抗生素及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白细胞治疗；
抗白细胞介素（IL）-6，如托珠单抗治疗；
托珠单抗治疗不理想或严重的CRS时，可加用激素治疗等。
ICANS
ICANS是内源性或输注的T细胞、其他免疫效应细胞激活或参与，并影响中枢神经系统的病理过程。
通常在CRS后发生，也可在无CRS的情况下发生。表现为失语、意识水平变化、认知功能障碍、运动减弱、癫痫和脑水肿，严重者可危及生命。
需神经内科会诊，针对出现的临床症状积极处理。
长期不良反应
血细胞减少：定期监测血象变化，避免感染、出血风险，必要时给予造血刺激因子治疗。
B淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降：可增加感染风险，需酌情输注免疫球蛋白治疗。
感染：主要有呼吸道、胃肠道及泌尿系感染，选择敏感抗生素治疗的同时，部分患者还需补充免疫球蛋白。
乙型肝炎病毒（HBV）激活：主要见于乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，感染已痊愈、HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体阳性和（或）表面抗体阳性的患者。监测肝功能及HBV-DNA情况，必要时给予抗病毒治疗。
第二肿瘤：最常见的是骨髓增生异常综合征。治疗后定期复查，必要时行骨髓穿刺或活检。
心理支持
CAR-T疗法的治疗时间较长，过程中需要接受多种治疗，且单采、淋巴细胞清除化疗都会导致患者免疫力下降，乏力等，易产生焦虑、恐惧的心理。应及时了解患者的心理活动，对患者进行心理疏导及支持。
恢复过程
CAR-T疗法的恢复是个长期的过程，因基础疾病状态、患者的一般身体情况、对治疗的反应等存在明显差异，从数月到数年不等。我国国家药品监督管理局建议对接受CAR-T细胞治疗的患者至少随访15年。
遵医嘱定期复查，回输后第15天、30天要接受CAR-T疗法的疗效评估，治疗过程中还需密切监测各项生命体征、实验室检查及影像学检查等。
后续治疗
CAR-T疗法的后续治疗主要基于患者的治疗反应、不良反应的发生等。主要包括抗感染、维持血细胞水平稳定等。
可在医生指导下逐渐恢复体力活动，注意适度适量，避免疲劳。
回输后30天，若医生评估为CAR-T疗法疗效好，患者将进入随访阶段。后续的随访频率听从医生建议，定期复查。
随访期间，出现任何身体异常情况，应及时就医复诊。
日常生活
均衡营养，多补充优质蛋白食物，比如瘦肉、鸡蛋等。
养成良好的作息习惯，注意个人卫生，避免接触传染源，预防感染。
居室要清洁通风，保持空气湿度，注意保暖，预防感冒、出血。
保持良好的心态，树立积极的生活目标。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
目录
概述
应用范围
治疗前
治疗过程
治疗后