急性间歇性卟啉病
概述
一种常染色体显性遗传性疾病。因血红素合成途径异常，卟啉等其前体浓度异常升高所致
以急性腹痛和全身肢体痛为主要临床表现，严重者还可出现精神障碍、癫痫样发作
病因为编码卟胆素原脱氨酶（PBGD）的基因发生突变，从而导致血红素合成障碍
氯高铁血红素是首选治疗，还需积极对症支持治疗
定义
急性间歇性卟啉病（AIP）是最常见的卟啉病之一，其他两种常见的卟啉病还有迟发性皮肤卟啉病、红细胞生成性原卟啉病。
AIP是一种常染色体显性遗传性疾病。由于血红素生成途径中的酶活性缺乏，引起血红素前体，如卟啉等浓度异常升高，主要是卟胆素原（PBG）以及5-氨基乙酰丙酸（ALA）。PBG和ALA在组织中蓄积，造成细胞损伤。
AIP的临床表现多样，缺乏特异性症状，因此容易导致诊断的延迟。最常见的症状为胃肠道和神经系统症状，包括腹部、胸部、背部和肢体疼痛。
分类
AIP是一种外显率较低的常染色体显性遗传病，许多携带相关基因型的个体没有临床症状，被称为隐匿性AIP。显性AIP是指有临床症状或经历过急性发作的AIP患者。
隐匿性AIP较显性AIP更多见。
发病情况
全球急性间歇性卟啉病（AIP）的发病率约为5/10万，北欧最常见。
男性和女性遗传致病突变基因的概率相当，但女性更可能表现为显性AIP，因此临床上女性多见。
通常在20~40岁发病。少有青春期或儿童AIP的报道。
病因
致病原因
急性间歇性卟啉病（AIP）为常染色体显性遗传的代谢性疾病。因编码卟胆素原脱氨酶（PBGD）的基因发生突变，从而导致血红素合成障碍。PBGD又称羟甲基胆素合成酶（HMBS）。
目前，已在AIP中发现了400余种HMBS/PBGD基因的致病突变，进而导致PBGD酶活性严重丧失。
诱发因素
不是所有的HMBS/PBGD基因突变都会导致AIP，即使相同基因突变的家族中，AIP的严重程度和发作频率也可能不同。
AIP还受其他未知的基因调控和环境因素的影响，这些因素主要通过诱导肝脏合成δ-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）致病。目前已知的诱发因素有：
吸烟和饮酒。
性激素：特别是孕激素，有诱导AIP发生的可能。
饥饿和应激：禁食、低碳水化合物饮食可诱导AIP的急性发作。
发病机制
尽管已经知道HMBS/PBGD基因突变与急性间歇性卟啉病（AIP）的发生密切相关，但AIP的发病机制尚未完全明确。
血红素对δ-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）有负反馈调节作用。HMBS/PBGD基因突变导致血红素合成减少，对ALAS1的负反馈抑制消失。因此，ALAS1的表达明显上调，从而造成卟啉前体——卟胆素原（PBG）以及5-氨基乙酰丙酸（ALA）过量蓄积，损伤组织和细胞，导致相应的临床症状。
症状
主要症状
急性间歇性卟啉病（AIP）缺乏特异性临床症状，临床表现多样。隐匿性AIP可没有临床症状。当AIP发作时，主要表现为胃肠道和神经系统症状。急性发作可持续数天至数周，急性发作后可有间歇期。
腹痛
通常是AIP最早出现的症状之一，也是最常见的症状。
表现为急性腹痛，腹痛部位不确定，在脐周、右上或右下甚至全腹部，还可放射至背部、膀胱区或外生殖器。疼痛感较为严重。
感染可能诱发AIP，因此，两者可能同时存在。
神经系统症状
周围神经系统症状
周围神经系统症状也是AIP的主要症状，可与腹痛先后或同时发生。
表现多样，轻重不一。可能有全身的肌痛或是肢体痛，伴麻木感、感觉异常、感觉倒错。
运动无力通常从上肢近端、即上臂开始，可能向下肢和远端进展。严重时可出现四肢瘫痪，呼吸肌无力甚至呼吸衰竭。
自主神经系统症状
中枢神经系统症状
癫痫、意识障碍、昏迷等。
精神症状
失眠、焦虑、躁动、幻觉、癔症、定向障碍、情感淡漠、抑郁、恐惧等。
尿色异常
急性发作期间可有棕红色尿液。尿色异常是由于卟啉和/或卟吩胆色素在尿液中蓄积所致。其中，卟啉呈淡红色，卟吩胆色素是无色的卟胆素原（PBG）的棕色聚合降解产物。
伴有神经源性膀胱功能障碍时还有尿痛、排尿困难、尿潴留等。
并发症
长期反复升高的卟胆素原（PBG）以及5-氨基乙酰丙酸（ALA）会对肝、肾等造成损伤，从而导致慢性肝肾功能不全，继而引起相应的并发症。
肝细胞癌
研究发现，急性间歇性卟啉病（AIP）患者肝癌发病率明显高于正常人群。
年龄超过50岁, 尤其是那些腹痛长时间不缓解、卟胆素原（PBG）以及5-氨基乙酰丙酸（ALA）持续升高的AIP患者，应警惕肝癌的发生。这部分肝癌患者的甲胎蛋白（AFP）可不升高。
建议这部分人群至少每年进行1次肝脏影像学检查，筛查肝癌。
高血压及慢性肾功能不全
随着AIP的进展，高血压、慢性肾脏病的发生率也明显升高。
就医
就医科室
消化科
当出现急性腹痛，伴或不伴肢体痛、麻木感等，建议及时消化科就医。
血液科
经确诊的急性间歇性卟啉病，还可血液科就诊。
急诊科
当出现四肢无力，不受意识控制，感觉倒错等，应及时急诊科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
医生一般会进行体格检查，建议选择宽松适宜的衣服，以便更好地完成检查。
症状严重时，需家属陪同就诊。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有腹痛、腹胀、恶心、呕吐？
是否有肢体痛，伴麻木、感觉异常和感觉倒错？
是否有心动过速、高血压、出汗、躁动和震颤？
是否有失眠、焦虑、躁动、幻觉、定向障碍等？
是否有尿液呈棕红色？
病史清单
家族中是否有急性间歇性卟啉病病史？
是否有近亲结婚史？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
影像检查：超声、CT、磁共振成像（MRI）等影像检查报告。
实验室检查：血常规、尿常规、生化检查、基因检测报告等。
其他检查：脑电图、PET-CT等。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医。
诊断
诊断依据
病史
是否有急性间歇性卟啉病（AIP）家族史。
本次发作前是否有苯巴比妥、卡马西平等用药史；近期是否有禁食、低碳水化合物饮食等。
临床表现
主要包括胃肠道和神经系统的症状。
实验室检查
血常规
血常规可没有明显异常，即没有明显的白细胞增多、贫血或血小板减少。
尿液检查
急性间歇性卟啉病（AIP）发作期间，可有尿卟胆素原（PBG）、5-氨基乙酰丙酸（ALA）和卟啉升高。尿液PBG排泄量通常为20-200mg/d。
尿PBG日晒检测：将患者的新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红色或酒红色。这是因为无色的PBG经光照转变为有色卟啉类化合物。
生化常规
可有转氨酶的轻度升高，但胆红素通常正常。
红细胞
大部分AIP患者可有红细胞卟胆素原脱氨酶（PBGD）活性下降。
便卟啉检测
AIP患者的便卟啉水平正常或轻度升高。
影像学检查
腹部影像学检查可能有肠梗阻、小肠或大肠扩张。
脑部影像学检查可见可逆性白质密度改变等。
基因检测
导致AIP的HMBS/PBGD基因位于11号染色体，基因检测可发现异常突变。
组织活检
诊断标准
急性间歇性卟啉病（AIP）临床表现多样，病情严重程度具有异质性。通常，结合胃肠道和神经系统的症状；以及实验室检查见尿卟胆素原（PBG）明显升高，而血、便PBG基本不升高；同时红细胞卟胆素原脱氨酶（PBGD）活性缺乏、和/或HMBS/PBGD变异，即可诊断AIP。
对于隐匿性AIP的诊断，查出影响PBGD活性的基因变异即可。
鉴别诊断
其他类型的卟啉病
根据酶的缺陷可将卟啉病分为8类，每种卟啉病都是由血红素合成途径中某种酶的活性异常导致，多有不同的染色体异常。
从临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型和混合型。根据不同的临床表现，并行相关酶活性和基因检测可帮助鉴别。
急腹症
以急性腹痛为临床表现的急性间歇性卟啉病（AIP）需与各种急腹症，如腹腔器质性疾病：炎症性疾病、感染、缺血和梗阻等相鉴别。
临床上都可表现为急性腹痛、呈持续性。实验室检查，上述急腹症多不会造成尿PBG升高，也不会有红细胞卟胆素原脱氨酶（PBGD）活性缺乏，HMBS/PBGD变异。
神经系统疾病
都可有类似的神经、精神症状。但AIP有实验室检查提示卟啉及其代谢物质的异常，以及HMBS/PBGD变异。
治疗
治疗目的：改善症状，预防发作。
治疗原则：只要实验室发现尿卟胆素原（PBG）升高，且患者有神经、内脏等症状时，可不先明确急性卟啉病的具体类型，而应尽快开始氯高铁血红素的治疗。对于严重的神经系统症状，如麻痹、全身肌无力、呼吸衰竭、癫痫发作等，应立即处理，积极抢救。
氯高铁血红素
氯高铁血红素是急性卟啉病发作的首选治疗。一旦诊断为卟啉病急性发作，应立即给予氯高铁血红素治疗。
使用方法：通常用药后4~5天，可缓解发作。用药4天仍未观察到完全缓解，可以延长治疗时间。妊娠期也可以使用。即使较轻度的发作通常也需要氯高铁血红素治疗，因为发作可迅速进展、恶化。部分患者可每周使用1~2次，预防频繁的发作。
碳水化合物负荷治疗
主要用于无法获得氯高铁血红素时的暂时治疗。但其作用弱于氯高铁血红素，因此无法替代。
对症治疗
控制疼痛
轻度疼痛可选用对乙酰氨基酚。
严重疼痛多选择胃肠外给予阿片类药物，如吗啡、氢吗啡酮或芬太尼。哌替啶有引发癫痫的风险，因此不推荐使用。
其他对症支持治疗
焦虑和失眠：可使用短效苯二氮卓类药物，如阿普唑仑。
癫痫发作：癫痫发作持续2分钟以上，给予苯二氮卓类或左乙拉西坦治疗。因癫痫药物有加重急性卟啉病的风险，请神经内科医生共同评估非常重要。
去除诱因及恶化因素
去除诱发因素，避免吸烟饮酒，避免饥饿、禁食，急性感染等。避免应用可能诱发急性发作的药物等。
肝移植
对于使用氯高铁血红素治疗仍难控制的急性卟啉病患者，肝移植可能获益。其主要通过恢复部分缺陷酶的活性而产生较好的治疗效果。
其他治疗
在美国，givosiran已被批准用于治疗成人急性卟啉症。Givosiran是一种皮下注射RNAi疗法，靶向ALAS1，降低ALA和胆色素原PBG水平，发挥疗效。可用于频繁发作的患者。
其他基因治疗（包括基因增补DNA、基因增补RNA、基因沉默）、酶替代治疗等仍处于研究阶段。
预后
治愈情况
及早发现，并尽早治疗急性间歇性卟啉症（AIP），通常预后较好。
快速控制急性发作并预防减少发作，可以改善患者的预后。大部分患者长期结局良好。反复发作，且症状严重的患者预后较差，尤其在未确诊的患者中更为严重。
预后因素
AIP一经确诊，应长期避免可能诱发AIP发作的饮食、药物等。
严重的AIP发作，特别是神经系统症状明显时，可能危及生命。
此外，还需监测高血压、慢性肾脏病、肝癌等并发症的风险。
日常
日常管理
饮食管理
保证充足的碳水化合物摄入，不要禁食。
均衡营养，不挑食。
不随意服用药物，遵医嘱使用。
生活管理
戒烟戒酒，规律作息。
不要熬夜，避免过度劳累和疲惫。
心理护理
急性间歇性卟啉病（AIP）需要长期管理，因此，患者可能出现焦虑、抑郁等情绪，家属应充分沟通，帮助患者建立战胜疾病的信心。
AIP一经确诊，需长期避免多种诱发因素。家属应帮助患者，做好各种预防措施。
随诊复查
急性发作的患者一般每月复查一次，项目包括血常规、肝肾功能、尿常规、肝脏彩超、X线平片等。有症状的急性间歇性卟啉病患者应至少每年随访一次。肝肾功能的监测是一个长期的过程。
部分患者可能存在慢性疼痛，可咨询医生进行对症治疗。
预防
AIP的急性发作多有诱因，如情绪波动、过度疲劳、精神创伤、饮酒、感染、月经、饥饿、某些药物等，避免这些诱因可以预防发作。
AIP多不影响生育。女性AIP患者有妊娠需求时，应听取妇产科、神经内科、消化科、血液科等多学科医生意见，并定期监测。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。
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日常