黑色素瘤是一种恶性肿瘤,治疗难度大,预后不良。传统化疗和放疗对其没有明确的治疗效果。激酶抑制剂治疗黑色素瘤具有重大突破意义。达拉非尼和曲美替尼是目前该领域的代表性药物。
达拉非尼属于生物靶向治疗药物,是一种具有选择性的BRAF(V600E)激酶抑制剂。BRAF(V600E)是黑色素瘤患者中最常见的发生突变的基因,其突变后使信号转导、增殖等通路异常活跃,成为黑色素瘤发生和进展的主要机制。达拉非尼能够大大减少黑色素瘤细胞的增殖、侵袭、微血管形成等,并通过抑制激酶信号通路的活化,阻断黑色素瘤的生长。
曲美替尼同样属于靶向治疗药物,是一种具有选择性的MEK抑制剂。MEK是在BRAF(V600E)信号通路下游的一个重要分子节点,在黑色素瘤细胞内起到了重要作用。曲美替尼能够抑制MEK的激活,从而达到阻断该通路的目的,抑制了黑色素瘤的增殖、侵袭、转移、进展等。
目前,BRAF和MEK抑制剂的联合应用已成为该领域的热点研究。临床试验显示,达拉非尼与曲美替尼联合治疗的疗效较单独应用有显著提高,FDA已经批准该联合用药的上市。由于黑素瘤患者的突变基因可在药物治疗中出现突变并使得药效下降,这就需要及时改变治疗策略,避免出现抗药性,多个研究表明顺随着疗程的增加,大约50%的患者会出现曲美替尼的耐药性。为解决这一问题,来自中国武汉大学的研究人员提出以华法林(Coumadin)为基础的联合治疗方案,即加入华法林来增加药物的生物利用度,改善治疗效果。结果发现,华法林与曲美替尼的联合治疗具有显著的协同作用,能够提高曲美替尼的药物浓度和诱导黑色素瘤细胞凋亡,这为黑色素瘤的更好治疗提供了新的思路。
总之,达拉非尼和曲美替尼的出现,为黑色素瘤的治疗带来了新的希望。随着对药物作用机制的深入研究,以及联合应用方案的不断优化,信号通路靶向治疗黑色素瘤的新时代也正在开启。