阿法替尼属于一类叫做酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的药物。它通过与EGFR家族中的成员结合并抑制其激酶活性,从而干扰信号传导途径。阿法替尼抑制EGFR、HER2(人表皮生长因子受体2)和HER4的激活,阻断了细胞生长、分裂和存活所需的信号。
阿法替尼的作用机制还与肿瘤细胞中EGFR基因突变的类型有关。EGFR基因突变可分为敏感突变和耐药突变两类。敏感突变指那些对阿法替尼和其他EGFR-TKI药物敏感的突变,如局限性(L858R突变)和散发性(del19突变)酪氨酸到谷氨酸(T790M突变)转变的突变。这些突变使得肿瘤细胞的EGFR受体易于受到抑制剂的抑制。阿法替尼与这些突变结合并阻断其激酶活性,从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
然而,耐药突变对阿法替尼的作用产生了一定程度的抵抗。在46% - 50%的肺癌患者中,治疗后会出现T790M耐药突变。这种突变影响了药物与EGFR的结合,并使肿瘤细胞对阿法替尼产生耐药性。为了克服这种耐药性,第三代EGFR-TKI药物,如奥希替尼(Osimertinib)被开发出来,能够克服T790M耐药突变。
除了EGFR基因突变的影响外,阿法替尼还通过抑制血管生成来抑制肿瘤生长。它可以阻碍介导血管生成的血管内皮生长因子(VEGF)-VEGFR信号通路,减少肿瘤血供,从而抑制肿瘤的生长。
总的来说,阿法替尼通过抑制EGFR家族的激活,干扰肿瘤细胞中异常信号传导途径的活性,从而抑制肿瘤的生长和扩散。然而,由于耐药突变的出现,阿法替尼的疗效可能有限。因此,研发更多能够克服耐药性的药物是非常重要的,以提供更好的治疗选择。