阿昔替尼
生产厂家:印度Aprazer Healthcare Private Limited
功能主治:进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者
用法用量:用法用量 有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。 推荐剂量 1、阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg(每日两次)。 阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时(见【药代动力学】)。 应用一杯水送服阿昔替尼。 2、只要观察到了临床获益,就应继续治疗,或直至发生不能接受的毒性,该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。 3、如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量。 应按常规服用下一次处方剂量。 剂量调整指南 建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量。 一、在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量: 1、能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应(根据美国国立癌症研究所(NCI)不良事件常见术语标准[CTCAE])、血压正常、未接受降压药物治疗。 当推荐从5mgBID开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mgBID,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mgBID。 2、在治疗过程中,一些药物不良反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药,或降低阿昔替尼剂量(见【注意事项】)。 如果需要从5mgBID开始减量,则推荐剂量为3mgBID。 如果需要再次减量,则推荐剂量为2mgBID。 二、合用CYP3A4/5强效抑制剂: 1、应避免合用CYP3A4/5强效抑制剂(比如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。 建议选择无CYP3A4/5抑制潜能或有CYP3A4/5微弱抑制潜能的药物作为替代的合用药物。 2、尽管尚未在接受CYP3A4/5强效抑制剂的患者中进行阿昔替尼剂量调整的研究,但如果必须与CYP3A4/5强效抑制剂合用,建议将阿昔替尼的剂量减半,因为预计降低剂量后,阿昔替尼血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)将调整至不与抑制剂合用的AUC范围内。 3、可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。 如果停止与强效抑制剂合用,应将阿昔替尼剂量恢复至(当经过3-5个抑制剂半衰期后)开始CYP3A4/5强效抑制剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】和【药代动力学】)。 4、合用强效CYP3A4/5诱导剂阿昔替尼与强效CYP3A4/5诱导剂合用可能降低阿昔替尼的血浆浓度(见【药物相互作用】)。 建议选择无或仅有最低程度CYP3A4/5诱导可能性的药物作为替代的合用药物。 5、尽管尚未在接受强效CYP3A4/5诱导剂的患者中研究阿昔替尼剂量调整,但如果必须与强效CYP3A4/5诱导剂合用,建议逐渐增加阿昔替尼的剂量。 据报道,大剂量强效CYP3A4/5诱导剂的最大诱导作用在合用该诱导剂治疗一周内出现。 如果阿昔替尼的剂量增加,应仔细监测患者的毒性。 6、一些不良药物反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼治疗,和/或降低阿昔替尼的剂量(见【注意事项】)。 如果停止与强效诱导剂合用,应立即将阿昔替尼的剂量恢复至开始强效CYP3A4/5诱导剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】)。
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一般而言,阿昔替尼的耐药主要分为两类:一是药物本身对肿瘤细胞的抑制作用下降,即\"内耐药\";二是肿瘤细胞通过遗传变异或适应性进化产生耐药突变,即\"外耐药\"。
在内耐药方面,一项研究显示,大约有20%的患者在使用
阿昔替尼治疗3-6个月后即出现了耐药现象。内耐药机制主要包括药物代谢和药物排泄方面的变化。比如,人体内的酶系统可以将阿昔替尼分解成无效代谢物,从而降低药物浓度。此外,药物排泄通路的变化也可能导致阿昔替尼的浓度下降。研究表明,药物转运通路中的一种蛋白质,多药耐药相关蛋白(P-gp),对阿昔替尼的吸收和外排起着重要作用。当P-gp通路变得过度活跃时,阿昔替尼的排泄速度会加快,导致药物在体内的浓度下降,因而产生耐药现象。
在外耐药方面,阿昔替尼的耐药机制主要是由肿瘤细胞内的基因突变引起的。通过对肿瘤样本进行基因检测,研究人员发现,肿瘤样本中存在多种耐药突变,比如VEGFR和PDGFR等靶点基因的突变。这些突变可以使肿瘤细胞对阿昔替尼的抑制作用降低,影响疗效。此外,细胞内信号传导通路的改变也可能导致肿瘤细胞对阿昔替尼的抗药性增强。比如,研究显示,在使用阿昔替尼治疗的患者中,肿瘤细胞内的RAS-MAPK通路活性增加,进一步促进肿瘤生长和扩散,降低药物的疗效。
总体而言,
阿昔替尼的耐药时间是一个相对个体差异较大的问题。研究显示,有些患者可以长时间受益于阿昔替尼,而另一部分患者则在使用阿昔替尼后几个月内即出现耐药现象。这一差异可能与患者个体的遗传变异、肿瘤特点以及治疗方案有关。因此,在使用阿昔替尼治疗时,医生需要密切监测患者的疗效和副作用,及时调整治疗方案。
对于出现阿昔替尼耐药的患者,临床上通常可以采取换药物治疗的策略。目前,已经有一些新的靶向药物,如舒尼替尼(Sunitinib)和索拉非尼(Sorafenib),被证实对阿昔替尼耐药的肾癌患者具有一定的疗效。此外,还可以考虑联合应用免疫治疗药物,如抗PD-1抗体,以增强治疗效果。
总之,
阿昔替尼是一种常用于肾癌治疗的药物,但部分患者会出现耐药现象。阿昔替尼的耐药机制包括内耐药和外耐药两类,涉及药物代谢、药物排泄以及细胞内基因突变等方面的变化。患者的耐药时间存在个体差异,需要根据患者的情况及时调整治疗方案。同时,临床上还可以采取换药物治疗或联合应用其他药物的策略来提高治疗效果。