乐伐替尼
生产厂家：印度纳科Natco制药有限公司
功能主治：口服激酶抑制剂，治疗多种恶性实体瘤，改善患者生存
用法用量： 1.肝细胞癌 对于体重<60kg的患者，本品推荐日剂量为8mg ( 2粒4mg胶囊)，每日一次: 对于体重≥60kg的患者，本品推荐日剂量为12mg (3粒4mg胶囊)，每日一次。 2.分化型甲状腺癌 本品推荐日剂量为24mg (2粒10mg胶囊和1粒4mg胶囊)，每日一-次。 其他详见说明书。 【不良反应】 1、高血压：在肝细胞癌III期临床试验中，有44.5%的仑伐替尼治疗患者出现了高血压(包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压)，23.5%的患者发生3级高血压。从用药至高血压出现的中位时间为26天。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为3.6%，需要减量的患者为3.4%。1例患者(0.2%)由于高血压而停用仑伐替尼。 2、蛋白尿：在肝细胞癌III期试验中，有26.3%的仑伐替尼治疗患者出现蛋白尿，3级反应发生率为5.9%。从用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1个星期。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9%，需要减量的患者为2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。 3、肾衰竭和肾功能不全：在肝细胞癌III期临床试验中，有7.1%的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。1.9%的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上不良反应。 4、心脏功能障碍：在肝细胞癌III期临床试验中，0.6%的仑伐替尼治疗患者发生了心脏功能障碍(包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭)(0.4%为≥3级)。 5、可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：在肝细胞癌III期临床试验中，仑伐替尼治疗组发生了1例PRES事件(2级)。 6、肝脏毒性：在肝细胞癌III期试验中，最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高(14.9%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(13.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(11.1%)、低白蛋白血症(9.2%)、肝性脑病(8.0%)、γ-谷氨酰转移酶升高(7.8%)和血碱性磷酸酶升高(6.7%)。从用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1%的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性反应。3.6%的患者发生肝衰竭(包括12例患者的致命性事件)(所有均≥3级)。8.4%的患者发生肝性脑病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5%的患者≥3级)。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了17例死亡(3.6%)，索拉非尼组中有4例死亡(0.8%)。分别在12.2%和7.4%的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应;在5.5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。 7、动脉血栓栓塞：在肝细胞癌III期试验中，2.3%的仑伐替尼治疗患者出现了动脉血栓栓塞事件。有10例(0.45%)动脉血栓栓塞患者(5例心肌梗死，5例脑血管事件)产生致命性结局。 8、出血：在肝细胞癌III期临床试验中，24.6%的患者报告了出血，其中5.0%为≥3级。3级反应的发生率为3.4%，4级反应的发生率为0.2%，7例患者(1.5%)发生5级反应，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。由于出血事件，3.2%的患者发生给药暂停，0.8%的患者发生减量，1.7%的患者发生停药。 9、胃肠穿孔和胃肠瘘形成：在肝细胞癌III期临床试验中，1.9%的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。 10、非胃肠瘘：仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年，中位延迟约3个月。 11、QT间期延长：在肝细胞癌III期试验中，6.9%的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500ms的发生率为2.4%。 12、腹泻：在肝细胞癌III期试验中，38.7%的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻(4.2%为≥3级)。 13、低钙血症：在肝细胞癌III期临床试验中，1.1%的患者报告了低钙血症，其中0.4%为3级反应。1例患者(0.2%)由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。 14、血促甲状腺激素升高(TSH)：在肝细胞癌III期临床试验中，89.6%的患者具有小于正常基线上限的TSH水平。在69.6%的仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平高于基线正常上限。(详见说明书)
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其次，持续暴露于仑伐替尼的治疗过程中，细胞内的信号通路可能会被癌症细胞重新调节，以逃避由仑伐替尼引发的细胞凋亡和抗增殖作用。癌细胞可以通过增强细胞自噬、改变细胞生长因子及其受体的表达，或改变相关细胞线粒体功能等方式来逃避药物作用。
此外，肿瘤的异质性也可能导致仑伐替尼耐药性的产生。肿瘤细胞与正常细胞之间的遗传变异、功能变异和表观变异，以及肿瘤内细胞群之间的遗传多样性，都可能导致部分癌细胞对仑伐替尼具有原生或获得性的耐药性。这是由于某些细胞子群在药物作用下被杀死，而遗传变异使得其他细胞子群能够幸存并增长。
总体而言，仑伐替尼耐药性的产生时间是不确定的，因为它受到多种因素的影响，包括个体遗传差异、药物剂量和使用时间、疾病状态等。根据已经进行的一些临床研究，仑伐替尼的治疗效果通常在几个月到几年之间维持，但随着时间的推移，耐药性的风险会逐渐增加。
为了延缓仑伐替尼耐药性的发展，研究人员正在积极探索多种策略，例如联合用药和轮换治疗等。联合用药可以同时靶向不同的生物通路，增加治疗效果，并减少单药耐药性的发展。轮换治疗则是在继续使用仑伐替尼治疗一段时间后，转换到另一种抗癌药物，以重新抑制癌细胞的增长。
总的来说，仑伐替尼是一种有效的抗癌药物，但长期使用可能会导致耐药性的产生。为了更好地管理耐药性，医生需要密切监测患者的疾病进展和治疗效果，并根据具体情况调整治疗方案。此外，研究人员需要继续研究仑伐替尼耐药性的机制，并发展新的治疗策略，以提高癌症患者的生存率和生活质量。
