【贮藏】

　　于20°C到25°C储存，允许的偏移范围为15℃至30℃，避光，在第一次开瓶后30天内丢弃未使用的Zonisade。

　　【适应症】

　　作为辅助治疗，用于治疗16岁及以上患有癫痫的成人和儿童患者的部分性癫痫发作。

　　【推荐剂量和给药方法】

　　一、 推荐的安全评估

　　为评估代谢性酸中毒，在开始使用Zonisade前应测定基线血清碳酸氢盐，并在治疗期间定期测定血清碳酸氢盐的水平。

　　二、 推荐剂量

　　每天一次或两次，餐前或者餐后服用Zonisade。建议Zonisade的初始剂量为每天100毫克。根据临床反应和耐受性，剂量可每两周增加100毫克，达到每天400毫克。对每天400毫克的Zonisade有耐受性并需要进一步减少发作的病人可增加剂量，最高剂量为每天600毫克。然而，来自对照试验的证据表明，没有迹象表明超过400毫克/天的反应会增加。

　　三、 重要用药信息

　　在每次给药前都要摇匀，将Zonisade直接注入口中，必须用准确的测量装置测量Zonisade的用量，家用的茶匙不能用于测量用药剂量，应该使用医生为您提供的装置并根据说明进行正确的剂量测定。Zonisade只适用于口服。您的医生可能会改变您的剂量，在未与您的医生讨论之前，请勿自行改变您的剂量。

　　四、 停用Zonisade

　　当停用Zonisade时，剂量应逐渐减少。与大多数抗癫痫药物一样，尽可能避免突然停药，以减少发作频率增加和癫痫状态的风险。

　　五、 用药注意事项

　　服用Zonisade时不应饮酒或服用其他会导致困倦或头晕的药物。在您了解Zonisade对您的影响之前，请勿驾驶汽车或操作机器，Zonisade会减慢你的思维和运动能力。

　　六、 过量用药

　　唑尼沙胺用药过量无特效解毒剂。疑似近期用药过量后，应诱发呕吐或进行洗胃，并采取常规预防措施保护气道。一般支持性护理，包括经常监测生命体征和密切观察。Zonisade的半衰期很长，由于唑尼沙胺的低蛋白结合率(40%)，肾透析可能是有效的。尚未正式研究肾透析作为药物过量治疗的有效性。

　　【警告和注意事项】

　　一、 磺胺类药物的潜在严重反应

　　由于磺胺类药物(Zonisade是一种磺胺类药物)的严重反应，包括Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮坏死、暴发性肝坏死、粒细胞减少症、再生障碍性贫血和其他血液病，已经发生了死亡事件。当再次使用磺胺类药物时，无论其给药途径如何，都可能发生此类反应。如果出现过敏症状或其他严重反应，应立即停用Zonisade。

　　二、 严重的皮肤反应

　　在美国和欧洲的随机对照试验中，接受Zonisade的269名患者中有6名(2.2%)因皮疹而停止治疗，而接受安慰剂的患者没有。在美国和欧洲开发期间的所有试验中，有1.4%的患者报告了导致停用Zonisade的皮疹。在日本的开发过程中，有2.0%的患者报告了严重的皮疹或导致停用Zonisade的皮疹。皮疹通常在治疗早期发生，，剂量与皮疹的发生没有明显关系。在出现皮疹的迹象时停用Zonisade，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示有严重皮疹[即Stevens-Johnson综合症(SJS)和中毒性表皮坏死症(TEN)]，则不应恢复使用Zonisade，应考虑采用其他疗法。

　　三、 严重血液病事件

　　在日本上市的前11年中，有两例再生障碍性贫血的确诊病例和一例粒细胞缺乏症的确诊病例，比率高于普遍接受的背景比率。在美国、欧洲或日本的开发项目中，没有再生障碍性贫血的病例和两例粒细胞减少症的确诊病例。目前没有足够的信息来评估剂量和治疗时间与这些事件之间的关系。

　　四、 药物反应与嗜酸细胞增多和系统性症状(DRESS)/多器官过敏

　　药物反应与嗜酸细胞增多和系统性症状(DRESS)，也称为多器官过敏，已经发生在Zonisade的治疗期间，其中一些事件是致命。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，与其他器官系统受累相关，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。嗜酸细胞增多症常常出现。这种疾病的表现是可变的，这里没有指出的其他器官系统也可能受累。值得注意的是，即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应的早期表现(如发热、淋巴结病)。如果出现此类体征或症状，应立即对病人进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，应停用Zonisade。

　　五、 儿科病人的少汗症和高热症

　　Zonisade未被批准用于16岁以下的病人。Zonisade会导致少汗症，有时会导致中暑和住院，这在儿科病人中比较常见。这些病例的特点是出汗减少和体温升高超过正常值。许多病例是在暴露于较高的环境温度后报告的。一些病例被诊断为中暑，需要住院治疗。儿科病人似乎在与Zonisade相关的少汗症和高热症方面的风险增加。使用Zonisade治疗的病人，特别是儿科病人，应密切监测出汗减少和体温升高的证据，特别是在温暖或炎热的天气。当Zonisade与其他容易使病人发生热相关疾病的药物同时使用时应谨慎;这些药物包括但不限于碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

　　六、 急性近视和继发性闭角型青光眼

　　在接受Zonisade治疗的病人中，已经有急性近视和继发性闭角型青光眼的报告。如果不加以治疗，眼压升高可导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。报告病例的症状包括急性发作的视力下降和/或眼痛。眼科检查结果可包括近视、前房变浅、眼球充血(发红)和眼压升高。可能出现也可能不出现眼球散光。这种综合征可能与睫状体积液有关，导致晶状体和虹膜的前移，并继发闭角型青光眼。症状通常在开始使用Zonisade治疗后一个月内发生。与40岁以下罕见的原发性窄角青光眼不同，与Zonisade有关的继发性闭角青光眼在儿童患者和成人中都有报道。Zonisade未被批准用于16岁以下的病人。扭转症状的主要治疗方法是根据主治医生的判断，尽可能快地停用Zonisade。在停用Zonisade的同时，其他治疗措施也可能有帮助。近视和继发性闭角型青光眼通常在停用Zonisade后解决或改善。

　　七、 自杀行为和想法

　　抗癫痫药物(AEDs)，包括Zonisade，会增加因任何适应症而服用这些药物的病人的自杀想法或行为的风险。应监测因任何适应症而服用AED的病人是否出现或恶化抑郁症、自杀念头或行为，和/或情绪或行为的异常变化。在癫痫的临床试验中，自杀念头或行为的相对风险高于精神病或其他疾病的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。任何考虑开Zonisade或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险和未治疗的疾病的风险。癫痫和其他许多开具AED的疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，医生需要考虑在任何特定病人身上出现的这些症状是否与正在治疗的疾病有关。

　　八、 代谢性酸中毒

　　Zonisade会导致高氯、非阴离子间隙的代谢性酸中毒(即在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下，血清碳酸氢盐降低到正常参考范围以下)。这种代谢性酸中毒是由于Zonisade对碳酸酐酶的抑制作用造成的肾脏碳酸氢盐损失。一般来说，Zonisade引起的代谢性酸中毒发生在治疗的早期，但在治疗的任何时候都可能发生。代谢性酸中毒一般表现为剂量依赖性，剂量低至每天25毫克时就会发生。容易发生酸中毒的情况或疗法(如肾脏疾病、严重的呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物)可能会对Zonisade的碳酸氢盐降低作用产生附加作用。急性或慢性代谢性酸中毒的一些表现包括通气不足、非特异性症状如疲劳和厌食，或更严重的后遗症，包括心律失常或昏迷。慢性的、未经治疗的代谢性酸中毒可能增加肾结石或肾癌的风险。代谢性酸中毒也可增加高氨血症的风险，特别是在使用可引起高氨血症的药物时。长期的、未经治疗的代谢性酸中毒可能导致骨质疏松症(在儿科病人中称为佝偻病)和/或骨质疏松症，增加骨折的风险。小儿患者长期的、未经治疗的代谢性酸中毒可能会降低生长速度，Zonisade未被批准用于16岁以下的病人。研究中观察到的儿科病人出现不同程度的代谢性酸中毒的频率相对较高(与在成人的各种临床试验开发项目中观察到的频率和严重程度相比)，表明儿科病人可能比成人更容易发生代谢性酸中毒。建议在治疗期间测量基线和定期测量血清碳酸氢盐水平，如果出现代谢性酸中毒并持续存在，应考虑减少剂量或停用Zonisade(采用剂量递减)。如果在持续酸中毒的情况下决定让病人继续服用Zonisade，应考虑进行碱疗。

　　九、 停用抗癫痫药物时的癫痫发作

　　与大多数抗癫痫药物一样，Zonisade一般应逐渐停药，因为有增加发作频率和癫痫状态的危险。然而，如果因为严重的不良事件而需要停药，可以考虑快速停药。在这些情况下，建议进行适当的监测。

　　十、 致畸性

　　给予Zonisade治疗的育龄妇女应采取有效的避孕措施。Zonisamide在小鼠、大鼠和狗身上产生胎儿畸形，在猴子的器官发育期给药时，会导致胚胎死亡。各种胎儿畸形，包括心血管缺陷和胚胎死亡，在母体血浆水平类似于或低于人类的治疗水平时发生。这些发现表明，人类在怀孕期间使用Zonisade可能会对胎儿造成重大风险。

　　十一、 认知/神经精神方面的不良反应

　　使用唑尼沙胺经常与中枢神经系统相关的不良反应有关。其中最重要的可分为三个类别。1)精神症状，包括抑郁症和精神病，2)认知功能障碍，以及3)嗜睡或疲劳。在了解Zonisade的效果之前，医生应建议病人不要从事需要精神警觉的危险活动，如操作机动车或危险机器。当Zonisade与其他具有镇静作用的药物一起使用时，应仔细观察病人是否有中枢神经系统(CNS)抑制的迹象，如嗜睡和镇静，因为有潜在的附加效应。

　　十二、 高氨血症和脑病

　　高氨血症和脑病在上市后使用唑尼沙胺时曾有报道。Zonisade的活性成分Zonisamide在治疗过程中会抑制碳酸酐酶的活性，这可能会引起代谢性酸中毒，与发生高氨血症的风险增加有关。Zonisade导致的高氨血症也可能是无症状的。在接受唑尼沙胺治疗并同时服用其他可引起高氨血症的药物，包括丙戊酸或托吡酯的患者，高氨血症和各种脑病表现的风险可能会增加。患有先天性代谢错误或肝脏线粒体活性降低的患者可能会增加患高氨血症的风险，并伴有或不伴有脑病，这种风险可能会因使用Zonisade而增加。如果出现脑病的迹象或症状(如不明原因的精神状态变化、呕吐或昏睡)，应测量血清氨浓度。当停用Zonisade时，Zonisade导致的高氨血症会得到解决。Zonisade引起的高氨血症可能会随着每日剂量的减少而缓解或严重程度的降低。

　　十三、 肾结石

　　Zonisamide是Zonisade的活性成分，可能会导致肾结石，肾结石的发生可能与代谢性酸中毒有关。所分析的结石是由钙盐或尿酸盐组成。一般来说，增加液体摄入量和尿量有助于降低结石形成的风险，特别是对于那些有易感风险因素的人。然而，这些措施是否会降低接受Zonisade治疗的患者形成结石的风险尚不清楚。

　　十四、 对肾功能的影响

　　Zonisamide是Zonisade的活性成分，可对肾功能产生影响。目前还没有关于长期用药后对肾小球滤过率(GFR)影响的可逆性的资料。对于出现急性肾衰竭或肌酐/BUN浓度有临床意义的持续增加的病人，应停用Zonisade。避免在肾衰竭患者(估计GFR<50 mL/min)中使用Zonisade，因为关于药物剂量和毒性的经验不足，应考虑定期监测肾功能。

　　十五、 癫痫状态

　　在使用Zonisade治疗的病人中估计治疗性紧急癫痫状态的发生率是困难的，因为没有采用标准的定义。在所有癫痫研究(对照和非对照)中接受唑尼沙胺治疗的患者中，有1.0%的患者出现被报告为癫痫状态的事件。

　　【禁忌症】

　　Zonisade禁用于已证明对磺胺类药物或唑尼沙胺过敏的病人。

　　【药物相互作用】

　　一、 中枢神经系统抑制剂

　　Zonisade与其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)同时使用，可能会增加中枢神经系统抑郁症的风险，以及其他认知和/或神经精神方面的不良事件。

　　二、 其他碳酸酐酶抑制剂

　　同时使用碳酸酐酶抑制剂Zonisade和任何其他碳酸酐酶抑制剂，可能会增加代谢性酸中毒的严重程度，也可能增加肾结石形成的风险。因此，如果Zonisade与另一种碳酸酐酶抑制剂同时服用，应监测病人是否出现或加重代谢性酸中毒。

　　三、 CYP3A4诱导剂

　　如果必须与强效的CYP3A4诱导剂联合用药，应密切监测病人，可能需要调整ZONISAMIDE和其他CYP3A4底物药物的剂量。

　　【不良反应】

　　1、 Zonisade可能引起严重的副作用，包括：

　　*荨麻疹，呼吸困难，脸部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀，头晕，发烧，腺体肿胀，虚弱，疲倦，严重的肌肉疼痛，异常的瘀伤，出血，皮肤或眼睛发黄(黄疸)，突然的情绪或行为变化。

　　*焦虑、惊恐发作、睡眠困难、冲动行为、烦躁、易怒、敌意、攻击性、不安、活动过度(精神上或身体上)、抑郁、有自我伤害的想法、眼睛疼痛、眼睛发红、视力改变。

　　*出汗减少，燥热，困惑，呕吐，缺乏活力，心跳不规律，发烧，发冷，身体疼痛，流感症状，口腔和喉咙疼痛，胃或腰部剧烈疼痛，尿液中有血，癫痫发作增加或恶化。

　　*皮疹，喉咙疼痛，眼睛灼热，皮肤疼痛，随后出现红色或紫色的皮疹，并扩散(尤其是在面部或上身)，导致起泡和脱皮。

　　2、 Zonisade最常见的副作用包括：嗜睡、头晕、记忆或注意力不集中、烦躁、易怒、失去协调性、行走困难和食欲不振。

　　【在特殊人群中使用】

　　1、 妊娠

　　根据动物研究的结果，Zonisade在给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。Zonisade会导致人类的代谢性酸中毒。没有关于在怀孕期间使用Zonisade导致代谢性酸中毒的报告;然而，已发表的前瞻性队列研究表明，在接触唑尼沙胺的孕妇中，胎龄小婴儿的比率增加，这可能与代谢性酸中毒有关。在动物研究中，怀孕期间服用Zonisade会在多个物种中产生胎儿畸形，在母体血浆水平类似或低于人类治疗水平的情况下产生胚胎(猴子)或围产期(大鼠)死亡。

　　怀孕和产后期间的剂量调整：与其他AED一样，怀孕期间的生理变化可能影响唑尼沙胺的浓度和/或治疗效果。有报告称，怀孕期间唑尼沙胺的浓度下降，分娩后恢复到怀孕前的浓度。可能需要调整剂量以维持临床反应。

　　孕妇不良反应：怀孕期间的代谢性酸中毒(由于其他原因)可能与胎儿生长下降、胎儿氧合下降和胎儿死亡有关，并可能影响胎儿耐受分娩的能力。目前没有关于在怀孕期间使用Zonisade的代谢性酸中毒或胎儿死亡的报告。

　　胎儿/新生儿不良反应：使用Zonisade治疗的母亲的新生儿应监测代谢性酸中毒，因为Zonisade会转移到胎儿身上，而且出生后可能出现短暂的代谢性酸中毒。在母亲怀孕期间使用不同的碳酸酐酶抑制剂治疗的新生儿中，曾有短暂的代谢性酸中毒的报道。

　　2、 哺乳期

　　Zonisade很容易转移到乳汁中，在已公布的哺乳期研究中，报告的乳汁与血浆比率在0.7至0.9之间。没有已发表的关于在母乳喂养期间接触到Zonisade的母乳喂养婴儿的不良影响的报告。目前没有关于Zonisade对乳汁分泌影响的数据。由于Zonisade与成人和儿科病人的代谢性酸中毒以及儿科病人的高热有关，因此在哺乳期间接触Zonisade的婴儿应监测喂养不良、体重减轻、过度镇静、肌肉张力下降和温度升高。哺乳对发育和健康的益处应与母亲对Zonisade的临床需要以及Zonisade或潜在的母体状况对哺乳婴儿的任何潜在不利影响一起考虑。

　　3、 有生育能力的女性和男性

　　根据动物数据，给孕妇服用Zonisade可导致胎儿伤害。建议有生育能力的女性在使用Zonisade治疗期间和停药后一个月内采取有效的避孕措施。根据动物生育研究的结果，Zonisade可能损害女性的生育能力。

　　4、 儿科用药

　　Zonisade在16岁及以上患者中的安全性和有效性已由充分和良好对照的Zonisade研究的证据确。16岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。在儿童患者中已经有急性近视和继发性闭角型青光眼的报告。已有报告说出现了少视和高热的情况。Zonisade通常会引起儿童患者的代谢性酸中毒。小儿患者长期未经治疗的代谢性酸中毒可能导致肾炎和/或肾癌，骨质疏松和/或骨软化(可能导致佝偻病)，并可能降低生长速度。生长速度的降低最终可能会降低所达到的最大高度。尚未对Zonisade对生长和骨骼相关后遗症的影响进行系统调查。

　　5、 老年人用药

　　单剂量药代动力学参数在老年人和年轻健康志愿者中相似。Zonisade的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报道的临床经验没有发现老年人和年轻病人之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝、肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

　　6、 肾脏损害

　　Zonisade通过肾脏途径被清除。肾功能受损的病人可能需要更频繁的监测。避免在肾功能不全(估计GFR<50 mL/min)的病人中使用Zonisade。对于出现急性肾衰竭或肌酐/BUN浓度临床上显著持续增加的患者，应停止使用Zonisade。

　　【一般描述】

　　Zonisade属于磺胺类药物，其活性成分为唑尼沙胺，其分子式为C8H8N2O3S，分子量为212.23。唑尼沙胺是一种白色粉末，pKa=10.2，中度溶于水(0.80 mg/mL)和0.1N HCl(0.50 mg/mL)。其化学结构为：

　　唑尼沙胺结构式

　　Zonisade是一种白色至灰白色的水溶液口服悬浮液。每毫升含有20毫克的唑尼沙胺。非活性成分包括羧甲基纤维素钠、一水柠檬酸、微晶纤维素、纯水、苯甲酸钠、草莓味香精、三氯蔗糖、二水柠檬酸三钠和黄原胶。

　　【作用机制】

　　唑尼沙胺是一种碳酸酐酶抑制剂，发挥抗惊厥作用的确切机制尚不清楚，可能通过作用于钠和钙通道产生这些作用。体外药理学研究表明，唑尼沙胺阻断钠通道并减少电压依赖性瞬时内向电流(T型Ca2+电流)，从而稳定神经元膜。其他体外研究表明，唑尼沙胺(10–30μg/mL)抑制突触驱动的电活动，而不影响突触后GABA或谷氨酸盐反应(培养的小鼠脊髓神经元)或神经元或神经胶质对[3H]-GABA的摄取(大鼠海马脑片)。因此，唑尼沙胺似乎不会增强GABA的突触活性。

　　【患者资讯资料】

　　1、将Zonisade和所有药物放在儿童接触不到的地方。

　　2、 不要将Zonisade用于非处方疾病。不要给其他人服用Zonisade，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

　　3、 自杀的想法或行为可能是由药物以外的东西引起的。如果您有自杀的想法或行为，您的医生可能会检查其他原因，注意情绪、行为、想法或感觉的任何变化，尤其是突然变化。

　　4、 您的医生应在您使用Zonisade治疗之前和期间进行血液测试，以测量您血液中的酸水平。

　　5、 在未咨询医生之前，请勿停用Zonisade，突然停用Zonisade可能会导致严重的问题。癫痫患者突然停止服用癫痫药物会导致无法停止的癫痫发作(癫痫持续状态)。

　　6、 尚不清楚Zonisade对16岁以下儿童是否安全有效。

　　7、 服用Zonisade之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括您是否患有或曾经患有抑郁症、情绪问题或自杀想法或行为;是否有肾脏问题或肝脏问题;是否有代谢性酸中毒史;骨软化症、佝偻病、骨质减少或骨质疏松症;生酮饮食;腹泻;血液中氨含量高。

　　8、 Zonisade可能会伤害您未出生的婴儿。可能怀孕的妇女应该采取有效的避孕措施。如果您在服用Zonisade期间怀孕或认为自己可能怀孕，请立即告知您的医生。

　　9、 Zonisade可能会进入母乳。尚不清楚母乳中的Zonisade是否会伤害您的宝宝。如果您服用Zonisade，请向您的医生咨询喂养宝宝的最佳方式。如果您在服用Zonisade的同时进行母乳喂养，请检查您的宝宝，如果您的宝宝嗜睡增加、饥饿减少或体温升高，请立即联系医生。

　　10、 告知您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。