1、推荐剂量
(1)重要给药资料
①每次输液前都要预先用药
②为肿瘤溶解综合征高危患者提供预防性水合和抗高尿酸药
③只能通过专用的线路静脉注射
④不要以静脉推注或栓塞的方式给药
⑤定期监测血细胞计数
⑥奥比妥珠单抗只能由专业医护人员在适当的医疗支持下施用,以处理严重的输液相关反应,如果发生这些反应可能是致命的
(2)慢性淋巴细胞白血病的推荐剂量
除第1周期的第一次注射在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)注射外,其余奥比妥珠单抗的每次静脉注射剂量为1000 mg
表一 慢性淋巴细胞白血病患者在6个28天治疗周期内给予奥比妥珠单抗剂量
治疗周期的天数奥比妥珠单抗剂量输注速率
第一个周期第1天100 mg在4小时内以25 mg/小时的速度给药,不要增加输液速度
第2天
900 mg如果在前一次输注期间没有发生输注相关反应(IRR),则以50 mg/小时的速度给药,输注速率可每30分钟增加50 mg/小时,至400 mg/小时的最大速率
如果在前一次输注期间发生了输注相关反应(IRR),以25 mg/小时的速度给药,输液速率可逐步增加,每30分钟可增加至50 mg/小时,最大速率可达400 mg/小时
第8天
1000 mg如果在上一次输注期间没有发生输注相关反应(IRR),并且最终输注速率为100 mg/小时或更快,则可以用100 mg/小时的速度开始输注,并每30分钟增加100 mg/小时,最大增加到400 mg/小时
如果在前一次输注期间发生输注相关反应,则以50 mg/小时的速度给药,输注速率可每30分钟增加50 mg/小时,至400 mg/小时的最大速率。
第15天1000 mg
第2-6个周期
第一天
1000 mg
如果错过了计划剂量的奥比妥珠单抗,应尽快给予错过的剂量,并调整给药计划以保持剂量之间的时间间隔,如果合适,未完成第1个周期第1天剂量的患者可继续使用第2个周期第1天剂量
(3)滤泡性淋巴瘤的推荐剂量
①根据表2,奥比妥珠单抗的每一剂量为1000 mg静脉注射
②对于复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者,给予奥比妥珠单抗联合苯达莫司汀6个28天周期,对于最初6个周期达到病情稳定、完全缓解或部分缓解的患者,应继续服用奥比妥珠单抗1000 mg单药治疗长达两年
③对于先前未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者,使用以下化疗方案之一的奥比妥珠单抗:
1)联合苯达莫司汀治疗6个28天周期
2)联合CHOP(化疗方案,主要包括四种化疗药物:C为环磷酰胺,H为阿霉素,O为长春新碱,P为强的松)治疗6个21天周期,随后单独使用奥比妥珠单抗治疗2个21天周期
3)联合CVP(化疗方案,环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)治疗8个21天周期
④先前未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者在最初的6或8个周期中达到完全缓解或部分缓解,应继续服用奥比妥珠单抗1,000 mg单药治疗长达两年
⑤奥比妥珠单抗应在第1周期以标准输注速率给药(见表2),对于在第1周期内输注相关反应(IRR)未达到3级或更高的滤泡性淋巴瘤患者,奥比妥珠单抗可从第2周期开始以较短的时间,约90分钟输注给药(见表3),并继续预用药
表二 在6-8个治疗周期内给予奥比妥珠单抗的剂量和标准输注速率,随后对滤泡性淋巴瘤患者进行奥比妥珠单抗单药治疗
治疗周期的天数奥比妥珠单抗剂量输注速率
第一个周期第一天
1000 mg给药剂量为50 mg/小时,输注速率可每30分钟增加50 mg/小时,最高可达400 mg/小时
第八天1000 mg如果上一次输注过程中未发生输注相关反应或发生1级输注相关反应,且最终输注速率为100 mg/小时或更快,则可以100 mg/小时的速度开始输注,并每30分钟增加100 mg/小时,最高可达400 mg/小时
如果在上一次输注期间发生了2级或更高级别的输注相关反应,则以50 mg/小时的速度给药,输注速率可每30分钟增加50 mg/小时,至400 mg/小时的最大速率
第十五天1000 mg
第2-6个周期或第2-8个周期第一天1000 mg
单药治疗每两个月一次,持续两年1000 mg
表三 奥比妥珠单抗90分钟输注对滤泡性淋巴瘤患者的剂量和输注速率
治疗周期的天数奥比妥珠单抗剂量输注速率
第一个周期第一、八、十五天1000 mg见表二
第2-6个周期* 或第2-8个周期*第一天1000 mg如果在周期1中没有发生3级或更高的输注相关反应:100 mg/小时持续30分钟,然后900 mg/小时持续约60分钟
如果输注相关反应为1-2级,症状持续,或输注相关反应为3级或更高,在前一次大约90分钟的输注中,后续所有奥比妥珠单抗输注均按标准输注速率进行(见表2)
单药治疗*每两个月一次,持续两年1000 mg
* 对于在第1周期及后续周期中对奥比妥珠单抗没有经历3级或更高级别输液相关反应的滤泡性淋巴瘤患者,考虑大约90分钟的输注
⑥如果错过了计划剂量的奥比妥珠单抗,请尽快服用错过的剂量,在奥比妥珠单抗和化疗期间,相应调整给药计划,以保持化疗周期之间的时间间隔,在单药治疗期间,后续剂量保持原来的给药计划,在诱导期最后一次给药奥比妥珠单抗约两个月后开始单药治疗
2、预防用药
(1)输注相关反应
静脉输注奥比妥珠单抗时可能发生低血压,考虑在每次奥比妥珠单抗输注前12小时和输注过程中以及给药后1小时停止抗高血压治疗
表四 奥比妥珠单抗输注前用药以减少输注相关反应
治疗周期天数需要预用药的患者预先药物治疗实施计划
第一周期
慢性淋巴细胞白血病第一天和第二天
滤泡性淋巴瘤第一天所有病人静脉注射糖皮质激素:地塞米松20 mg或甲基强的松80 mg1,2至少在奥比妥珠单抗输注前1小时完成
650–1,000 mg对乙酰氨基酚至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成
抗组胺药(如50 mg苯海拉明)
所有后续输注,慢性淋巴细胞白血病或滤泡性淋巴瘤所有病人650–1000 mg对乙酰氨基酚至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成
上次输液出现输注相关反应(1-2级)的患者650–1000 mg对乙酰氨基酚至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成
抗组胺药(如50 mg苯海拉明)
既往输注输注相关反应为3级或下次治疗前淋巴细胞计数为>25×109/L的患者静脉注射糖皮质激素:20 mg地塞米松或80 mg甲基强的松1至少在奥比妥珠单抗输注前1小时完成
650–1000 mg对乙酰氨基酚至少在奥比妥珠单抗输注前30分钟完成
抗组胺药(如50 mg苯海拉明)
预用药适用于标准输液和大约90分钟的输液
1 不建议使用氢化可的松,因为它不能有效降低输注相关反应
2 如果在奥比妥珠单抗的同一天给予含糖皮质激素的化疗方案,如果在奥比妥珠单抗之前至少1小时给予糖皮质激素,则可以口服糖皮质激素,在这种情况下,不需要额外静脉注射糖皮质激素作为预用药
(2)肿瘤溶解综合征的预防
肿瘤负担重、循环绝对淋巴细胞计数高(大于25×109/L)或肾功能受损的患者被认为有肿瘤溶解综合征的风险,应接受预防治疗,在奥比妥珠单抗治疗开始前,应使用抗高尿酸药物(如别嘌呤醇或拉斯布利酶)进行预防,并确保充分的水化,在以后每次输注奥比妥珠单抗前,根据需要继续进行预防
(3)抗菌药物预防
强烈建议持续1周以上的3-4级中性粒细胞减少症患者接受抗菌预防治疗,直至中性粒细胞减少症消退至1级或2级,考虑对严重和长期(>1周)中性粒细胞减少症患者进行抗病毒和抗真菌预防
3、剂量调整
(1)输注相关反应
如果患者出现输注相关反应,按以下方法调整输液:
①4级(危及生命):立即停止输液,永久停用奥比妥珠单抗。
②3级(严重):中断输液并控制症状。
1)对于在标准输注过程中出现3级输注相关反应的患者,在症状缓解后,考虑以不超过之前输注速率(输注相关反应发生时使用的速率)的一半速率重新启动奥比妥珠单抗输注,如果患者没有出现任何进一步的输注相关反应症状,可以按照治疗周期剂量适当的增量和间隔恢复输注速率的增加,如果患者再次治疗时输注相关反应达到3级或更高,则永久停止治疗
2)对于在大约90分钟的输注过程中出现3级输注相关反应的滤泡性淋巴瘤患者,在症状缓解后,可以用不超过先前速率的一半(输注相关反应发生时使用的速率)重新开始输注,且不大于400 mg/小时,按标准速率进行后续输液
如果患者再次治疗时输注相关反应达到3级或更高,则永久停止治疗。
3)仅对于慢性淋巴细胞白血病患者,1小时后第1天的输注速率可增加至25 mg/小时,但不能进一步增加
③1-2级(轻度至中度):降低输注速率或中断输注并控制症状,症状缓解后,继续或恢复奥比妥珠单抗输注,如果患者没有出现任何进一步的输注相关反应症状,可根据治疗周期剂量,以适当的增量和间隔恢复输注速率的增加
1)仅对于慢性淋巴细胞白血病患者,1小时后第1天的输注速率可增加至25 mg/小时,但不能进一步增加。
(2)其他不良反应
如果患者出现感染,3级或4级血细胞减少,或2级或更高级别的非血液学毒性,则考虑中断治疗