通过深入研究类风湿性关节炎的病理机制,科学家们发现肿瘤坏死因子(TNF)在该疾病的发病过程中起到关键作用。因此,研制一种能够抑制TNF的药物成为了当务之急。托法替尼就是这样一种药物,它能够通过抑制Janus激酶(JAK)系列蛋白的活性,从而阻断TNF的信号传导,实现抗炎作用。
托法替尼合成的第一步是合成核苷酸酮。核苷酸酮是一个重要的中间体,可用于合成托法替尼的结构框架。在这一步骤中,研究者首先将氰基乙酸酯和苄基氯甲酮进行Markovnikov加成反应,得到了(4R,5R)-2-苯乙氟氢氧化亚酸酯。接下来,利用单操作的转化将酯类转化为对应的酮类,而无需对手性中间体采取繁琐的保护–去保护化学操作。此反应和苯基环酮酸之间的最后胺化会生成萘基甲腈。
接下来,通过使用氢化镍催化剂,将甲腈与三甲基硫酸铵进行氢解反应,得到了具有镍络合物和对-卤代苯环的次乙基胺衍生物。在此步骤中,三甲基硫酸铵起到了一种集中能量的化学助剂的作用。通过通过固相合成催化剂和异丙基硼酸进行固相合成的复合物,可以有效增强选择性,而无需过多添加额外方法。在进行氢解反应时,通入氢气通过氢解胺,在适当的温度下进行反应。
最后一步是将得到的托法替尼中间体与适当的取代磺酸基进行酯交换反应。通过酯交换反应,将中间体与磺酸酯反应生成托法替尼。磺酸酯的引入不仅能增加分子的极性,还可以提高药物的溶解度和口服生物利用度。
总的来说,托法替尼的合成是通过一系列精确的化学反应来实现的。这种合成方法的成功对自身免疫性疾病的治疗作出了重要贡献,不仅为疾病的治疗提供了新的可能性,也使得患者的生活质量得到明显提高。随着对于疾病机制的进一步研究,相信托法替尼等新型药物在临床上的应用还会有更多突破。