【功能与主治】

　　楷莱CAELYX本品可用于低CD4(<200CD4淋巴细胞/mm3)及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波西肉瘤(AIDS-KS)病人。

　　本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AlDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星(或其他蒽环类抗生素)。

　　注射用盐酸多柔比星，另一适应症为多柔比星是抗有丝分裂的细胞毒性药物，能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。

　　【型号与规格】

　　20mg/10mg，2mg/ml。

　　【用法与用量】

　　配制药液时，每小瓶内容物用5ml 注射用水或氯化钠注射液溶解。加入溶解液后， 可轻摇小瓶半分钟以使内容物溶解，但不要倒转小瓶。

　　成人和儿童

　　[静脉用药]：这是最常用的给药途径。配制后的溶液通过通畅的输液管进行静脉输注，约2-3 分钟。这样可减少血栓形成和由药物外溢导致的蜂窝组织炎和水泡的 危险，常用的溶液为氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、或氯化钠葡萄糖注射液。 剂量通常根据体表面积计算。通常当多柔比星单一用药时，每三周一次，以60- 75mg/m[sup]2[/sup]给药，当与其他有重叠毒性的抗肿瘤制剂合用时，多柔比星的剂量须减少 至每三周一次，以30-40mg/m[sup]2[/sup]给药。如剂量根据体重计算，则每三周一次，以 1.2-2.4mg/kg单剂量给药。已经证实每三周一次单剂量给药可大大减少痛苦的毒性 反应、粘膜炎。但仍有人认为连续三天分量给药(每天0.4-0.8mg/kg或20- 25mg/m[sup]2[/sup])会产生更大的治疗效果，尽管药物毒性反应会高一些。多柔比星每周一 次给药方案与每三周一次给药方案的疗效相同。尽管在6-12mg/m[sup]2[/sup]的剂量时已可 观察到有效缓解，但每周给药的推荐剂量为20mg/m[sup]2[/sup]。每周给药可减少心脏毒性。 先前曾用过其他细胞毒性药物的患者给药时可能须减少剂量，儿童和老年人亦须减量。

　　如肝肾功能受损，多柔比星的剂量应按下表减量：

　　血清胆红素水平 BSP 潴留 推荐剂量

　　1.2-3.0mg/100ml 9-15% 正常剂量的50%

　　] 3.0mg/100ml ] 15% 正常剂量的25%

　　[动脉内用药]：动脉内注射通常用来加强局部活性，而使总剂量降低，从而减少全 身毒性。必须着重指出，此种给药方法潜在的损害很大，除非采取适当的预防措 施，否则被灌注的组织会产生广泛的坏死。

　　动脉内注射只可由技术熟练掌握的人员使用。

　　[膀胱内灌注]：膀胱内灌注多柔比星正越来越多地用于移形细胞癌、乳头状膀胱肿 瘤和原位癌的治疗。它不可用于已穿透膀胱壁的侵袭性肿瘤的治疗，经尿道切除肿 瘤术后间歇性膀胱内灌注多柔比星经证实可有效地降低复发的可能。目前使用的方 案有多种，很难一一阐明，下述的指示也许会有帮助。

　　多柔比星在膀胱内的浓度应为50mg/50ml。为了避免尿液被不适当的稀释，应告知 患者灌注前12 小时不要服用任何液体。尿量应限制在每小时约50ml 左右。当药物 在一个位置停留了15 分钟后，患者应转体90 度，通常接触药物1 小时已足够，且 应告知患者在结束时排尿。

　　[辅助治疗] 在由国立乳腺和肠道外科辅助治疗项目(NSABP)B-15 进行的一项大 型随机研究中，对腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者给予了AC联合方案化疗，即在 治疗周期的第一天给予多柔比星60mg/m[sup]2[/sup]和环磷酰胺 600mg/m[sup]2[/sup]， 每21 天为一个治疗 周期，连续给予了四个治疗周期。

　　约有2300 名伴有腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者(其中80%为绝经前妇女，20% 为绝经后妇女)参加了一项6 个研究组成的最大的EBCTCG 的荟萃分析中的随机、 开放、多中心的临床研究(NSABP B-15)。在该研究中，比较了6 个治疗周期的 常规CMF 治疗方案、4 个治疗周期的AC 治疗方案及4 个治疗周期的AC 治疗方案 后续贯3 个治疗周期的CMF 治疗方案的疗效，三年的无病生存期及总生存期在统 计学上无显著性差异。然而，生活质量考察项(如给药次数和治疗周期)的结果优 于CMF 和AC 的联合治疗方案。除了生活质量考察项以外，2 个月AC 治疗方案出 现的不良反应也低于6 个月CMF 常规治疗方案。

　　【临床研究】

　　多柔比星抗肿瘤的确切机理尚不清楚。一般认为它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的细胞毒作用。这是由于这种蒽环类抗生素能嵌入DNA双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制其解链后再复制。

　　用本品对动物进行多剂量给药的研究中所显示的毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星的结果相近。本品是将盐酸多柔比星包封并隐匿于脂质体中，因而其毒性反应的程度有所不同：

　　心脏毒性：兔的研究表明，使用本品的心脏毒性低于使用一般盐酸多柔比星制剂。

　　皮肤毒性：在大鼠和狗进行的重复给药试验中，用相当于临床应用的剂量可见严重的皮肤炎症和溃疡形成。在狗的研究中，降低给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤的发生率和减轻严重程度。在长期静脉滴注用药的病人中也可见近似的皮肤损害，如手掌一足底红斑性感觉迟钝。

　　过敏反应：在狗的重复给药毒理研究中，给予脂质体(安慰剂)可见以下急性反应：低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可见相似但不很严重的反应，预给抗组胺药可以减轻低血压反应。然而这一反应并无生命危险，狗在停药后可迅速恢复正常。

　　局部毒性：皮下耐受性试验显示本品与盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下所产生的局部刺激或损害较轻。

　　致突变性和致癌性：虽然本品尚未进行该方面研究，但本品的药理活性成份盐酸多柔比星具有致突变作用和致癌作用。脂质体(安慰剂)无致突变作用和致癌作用。

　　生殖毒性：小鼠给予本品单剂量(36mg/kg)导致轻至中度的卵巢或睾丸萎缩。大鼠重复给药(≥0.25mg/kg/天)会导致睾丸重量下降和精子减少。狗重复给药(1mg/kg/天)后观察到曲细精管弥散性变性和精子显著减少。

　　【注意事项】

　　1. 在给药期间如发生药物外溢将导致严重的局部组织坏死(见用法用量)。多柔比星不可肌注或皮下注射。

　　2. 在多柔比星治疗期间及停止治疗后的数月至数年内可能发生心肌毒性，最严重的心肌毒性表现为潜在致命的充血性心力衰竭。发生心肌功能受损的可能性基于一系列症状和体征，当多柔比星总累积剂量达到300 mg/m2 时左心室射血分数(LVEF)下降约1-2%，达到400 mg/m2 时下降约3-5%，达到450 mg/m2 时下降约5-8% ，达到500 mg/m2 时下降约6-20% 。当总累积剂量超过400 mg/m2 时发生充血性心力衰竭的风险迅速增加。风险因素(活动性或非活动性心血管疾病，既往或同时接受纵隔/心脏周围区域的放射治疗，既往接受过其他蒽环类药物或蒽二酮药物的治疗，同时使用其他具有心脏毒性的药物)可能增加发生心脏毒性的风险。无论是否存在风险因素，多柔比星在较低累积剂量时仍可能发生心脏毒性。儿科患者使用多柔比星后，发生迟发性心脏毒性的风险增加。

　　3. 已有报道在使用蒽环类药物包括多柔比星治疗的患者中出现了继发性急性髓细胞白血病(AML)或骨髓增生异常综合症( MDS)(见不良反应)。在既往接受大剂量细胞毒药物治疗的患者或提高蒽环类药物给药剂量的患者中，当蒽环类药物与破坏DNA结构的抗肿瘤制剂或放疗合用时，难治和继发性AML 或MDS 的发生将更加常见。在国立乳腺和肠道外科辅助治疗项目(NSABP)的6 个临床研究(包括NSABP-15 研究)共8563 例早期乳腺癌患者中，评估了继发性AML 或MDS 的发生率。这些患者接受标准剂量的多柔比星和标准剂量或高剂量的环磷酰胺辅助化疗，数年内随访61,810 例患者。 在4483 例接受常规剂量环磷酰胺治疗的患者中，观察到11 例发生继发性AML或MDS，发生率为0.32/1000 例患者/年 (95% CI, 0.16–0.57) ，5 年的累积发生率为0.21%(95% CI, 0.11–0.41%)。此外，在德州大学医学院安德森肿瘤中心1474 例接受含多柔比星辅助治疗的乳腺癌患者中，10 年里继发性AML 或MDS 的发生率约为 1.5% 。在以上两个研究中，接受了高剂量的环磷酰胺、放疗的患者或年龄≥50 岁的患者发生继发性AML 或MDS 的风险增加。儿科患者也有发生继发性AML 的风险。

　　4. 肝功能受损的患者应降低给药剂量。

　　5. 可能导致严重的骨髓抑制。

　　6. 多柔比星应在有肿瘤化疗药物使用经验的医生指导下使用。

　　【不良反应及禁忌】

　　骨髓抑制和心脏毒性是多柔比星最主要的两种不良反应。

　　1. 皮肤及皮下组织损伤：局部毒性，皮疹/瘙痒，皮肤变化，皮肤及指甲过度 色素沉着，光敏反应，照射皮肤过敏(放射线回忆反应)，风疹，肢体末端 红斑，手足综合症，常见脱发，包括胡须生长停滞，但停止治疗后所有毛发 均可恢复正常生长。

　　2. 早期乳腺癌患者接受含多柔比星辅助治疗的研究中，除已知多柔比星的不良 反应外，还观察到患者出现体重增加。

　　3. 感染：感染，脓毒症/败血症。

　　4. 良性及恶性肿物：急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病。

　　5. 血液和淋巴系统损伤：白细胞减少，嗜中性粒细胞减少，贫血，血小板减少。

　　6. 免疫系统损伤：过敏反应。

　　7. 代谢及营养失衡：厌食，脱水，高尿酸血症。

　　8. 眼部损伤：结膜炎/角膜炎，流泪。

　　9. 血管损伤：潮热， 静脉炎，血栓性静脉炎，血栓栓塞，休克。

　　10. 生殖系统及乳腺损伤：停经，精子减少，无精。

　　11. 全身性及给药部位局部损伤：不适/虚弱，发热，寒颤。

　　12. 骨髓抑制和口腔溃疡：存在骨髓抑制和口腔溃疡时不可重复使用本品，后者 可能存在口腔烧灼感的先兆症状，出现症状时应不再使用。多柔比星使用后 10 天左右可出现明显的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都应 常规监测血象。

　　13. 心脏毒性：心脏毒性可表现为窦性心动过速，心动过速，房室传导阻滞和束 支传导阻滞，充血性心力衰竭，包括室上性心动过速和心电图改变。建议常 规监测心电图，对已有心功能损害的患者需格外小心，累积剂量超过450- 500mg/m2时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰 竭的危险性大大增加。当考虑多柔比星的用药总量时，应对患者以往或同时 使用其他有明显心脏毒性药物的使用情况进行综合评定，如高剂量静脉给药 的环磷酰胺，纵隔放疗或相关的蒽环类化合物如柔红霉素。已证实每周给予 多柔比星比每三周给予多柔比星的心脏毒性要低，这样可允许患者得到较高 的累积剂量的治疗。必须注意心力衰竭可在用药后几周出现，且可能对治疗 无反应。建议检测基础心电图，并在用药期间和用药后即刻做心电图随访。 一过性心电图改变，如T波低平，S-T段下降和心律失常，并不认为是停止 使用药物的指征。现在认为QRS波降低是心脏毒性较为特异的表现。如果出 现这个变化，须慎重权衡继续用药治疗的益处及发生不可逆性心脏损害的风 险两者间的关系。严重的心力衰竭可突然发生，而预先无心电图改变。

　　14. 速溶型注射用盐酸多柔比星可使尿液呈红色，尤其是在注射后第一次排的 尿，应告知患者无须惊慌。

　　15. 胃肠道反应：恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、口腔黏膜色素沉着、食道炎、 腹痛、胃黏膜损伤、胃肠道出血、腹泻和结肠炎也可能发生。

　　16. 其他：肝肾功能异常。

　　17. 研究中观察到无症状的左心室射血分数降低，转氨酶水平改变。

　　【禁忌】

　　严重器质性心脏病和心功能异常，及对本品及蒽环类过敏者禁用。

　　1.静脉给药治疗的禁忌症：

　　●既往细胞毒药物治疗所致持续的骨髓抑制或严重的口腔溃疡;

　　●全身性感染;

　　●明显的肝功能损害;

　　●严重心律失常，心肌功能不足，既往心肌梗塞;

　　●既往蒽环类治疗已用到药物最大累积剂量。

　　2.膀胱内灌注治疗的禁忌症：

　　●侵袭性肿瘤已穿透膀胱壁;

　　●泌尿道感染;

　　●膀胱炎症;

　　●导管插入困难(如由于巨大的膀胱内肿瘤)。

　　●血尿。

　　【孕妇用药】

　　孕妇及哺乳期妇女禁用。

　　生育力损伤

　　在用药期间，多柔比星可能引起女性患者不育。多柔比星还可引起闭经。尽管多柔比星会导致绝经提前，但在终止治疗后排卵和月经仍可能恢复。

　　在男性患者中，多柔比星有致突变作用并且可以损伤人类精子中的染色体。少精症或无精症可能是永久性的，但有报道在一些病例中精子数量恢复到正常水平。这种情况可能发生在治疗结束后数年。男性患者在接受多柔比星治疗期间应当采取有效的避孕措施。

　　妊娠

　　体内和体外试验证实多柔比星有潜在的胚胎毒性。在母鼠交配、妊娠和哺乳之前或期间给予多柔比星，对母鼠和胎鼠都有毒性。

　　当多柔比星用于妊娠期患者时曾导致胎儿损伤。如果女性患者在妊娠期间接受多柔比星治疗或在用药期间发生妊娠，则必须告知患者药物对胎儿有潜在危害。

　　【药品相互作用】

　　1.多柔比星通常与其他细胞毒药物联合治疗，所以可能出现毒性作用特别 是骨髓、血液学和胃肠道毒性作用的叠加。另外，如多柔比星与其他已报道有 潜在心脏毒性作用的抗肿瘤药物伴随使用(如5-Fu，环磷酰胺，顺铂等)或与 其他具有心脏活性作用 的药物伴随使用(如钙通道拮抗剂)，需在整个治疗期 间密切监测心脏功能。

　　2.多柔比星主要在肝脏代谢，其他的伴随治疗所引起的肝功能改变可影响 多柔比星的代谢、药代动力学、疗效和/或毒性。

　　3.本品应避免与碱性溶液长期接触。

　　4.因会产生沉淀，速溶型多柔比星不可与肝素混用，亦不建议速溶型多柔 比星与其他药物混合。

　　5. 在多柔比星前使用紫杉醇会增加多柔比星和/或其代谢物的血浆浓度。有证据表明在紫杉醇前使用多柔比星上述效应将减少。

　　6. 在不同的临床研究中，多柔比星与索拉非尼(400mg，每日2 次)联合治疗时，既观察到多柔比星药物浓度-时间曲线下面积(AUC)增加(21%—47%)，也观察到多柔比星的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)未发生变化。这些发现的临床意义尚未得到证实。

　　【贮藏】

　　常温下避光贮藏。