【功能与主治】

　　美罗华Mabthera可用来治疗因B淋巴球过多所造成的疾病，包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自体免疫疾病。

　　【型号与规格】

　　100毫克/10毫升;500毫克/50毫升。

　　【用法与用量】

　　在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。

　　利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。

　　利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24 小时。每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征(见【注意事项】)。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X 线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

　　利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。

　　滤泡性非霍奇金淋巴瘤

　　每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药(例如扑热息痛)和抗组胺药(例如苯海拉明)。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。

　　初始治疗

　　作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375 mg/m[sup]2[/sup] BSA(体表面积)，静脉给入，每周一次，22 天的疗程内共给药4 次。

　　结合CVP 方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是375 mg/m[sup]2[/sup] BSA，连续8 个周期(21 天/周期)。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1 天给药。

　　复发后的再治疗

　　首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375 mg/m[sup]2[/sup] BSA，静脉滴注4 周，每周一次(参见【临床试验】，每周1次，连续4周)。

　　弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

　　每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药(例如扑热息痛)和抗组胺药(例如苯海拉明)。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。

　　利妥昔单抗应与CHOP 化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m[sup]2[/sup] BSA ，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。

　　初次滴注

　　推荐起始滴注速度为50mg/h;最初60 分钟过后，可每30 分钟增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。

　　以后的滴注

　　利妥昔单抗滴注的开始速度可为100 mg/h，每30 分钟增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。

　　治疗期间的剂量调整

　　不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。

　　【临床研究】

　　莫须瘤与人类CD20有高度专一性的结合。CD20主要表现于pre-B到分化完全的B淋巴球细胞， 但最终分化的浆细胞却不表现此分子。目前对CD20的功能并不完全了解，但却能利用此分子做为标靶，以莫须瘤攻击恶性B淋巴球细胞。

　　莫须瘤能有效杀死癌细胞的机制，主要是引发抗体依赖型细胞毒杀作用与补体毒杀作用，利用体内免疫系统，攻击被莫须瘤所辨识的癌细胞。

　　除此之外，莫须瘤亦可抑制恶性B淋巴球细胞的细胞生长周期并诱发细胞凋亡。

　　莫须瘤同时也会攻击正常的B淋巴球细胞，但新的B淋巴球细胞可从淋巴干细胞发展而来。

　　【注意事项】

　　输注相关反应

　　利妥昔单抗可以引起输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输注反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输注反应。 严重输注反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30 分钟-2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管精经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状(见【不良反应】)。具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高(]25 x 109/L)的患者，例如CLL 和套细胞淋巴瘤患者，发生严重的输注反应的风险可能更大。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗(例如从100 mg/h 降低到50 mg/h)。大部分发生非致命性输注反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输注相关反应。已有报道静脉给予患者蛋白质后发生过敏反应和其他超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。

　　外周血恶性肿瘤细胞数目高(]25 x 109/L)或肿瘤负荷较高的患者，如CLL 和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注相关反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25 x 109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。

　　【不良反应及禁忌】

　　　输注相关反应

　　单药治疗-4 周治疗

　　在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感(血管性水肿)、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC方案)

　　在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间， 12%的患者在第一个疗程出现了严重输注相关反应，之后的疗程中输注相关反应发生率明显降低， 至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。

　　感染

　　单药治疗-4 周治疗

　　利妥昔单抗导致了70%-80%的患者B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356 例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生严重感染事件(3/4 度)，包括败血症。

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　美罗华/利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4 级感染。在2 年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。

　　来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后(见【注意事项】)。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)未观察到感染或侵染频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP 组发生率为12.3%，CVP 组为16.4%。R-CVP 治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP 组为4.4%。未报告危及生命的感染。

　　在R-CHOP 研究中，R-CHOP 治疗组2-4 度感染的总发生率为45.5%，CHOP 组为42.3%。R-CHOP组的2-4 度真菌感染发生率更高(R-CHOP 组4.5% Vs CHOP 组的2.6%);而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP 组2-4 度带状疱疹的发生率(4.5%)高于CHOP组(1.5%)。患者发生2-4 度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP 组55.4%和CHOP 组51.5%。

　　在CLL 患者中，3 度或4 度乙型肝炎(原发性和复发性)的发生率在采用R-FC 方案和FC 方案的患者中分别为2%和0%。

　　血液学事件

　　单药治疗-4 周治疗

　　4.2%的患者中观察到严重(3 和4 度)嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　利妥昔单抗组3-4 度白细胞减少症(观察组2%Vs 利妥昔单抗组5%)和中性粒细胞减少症(观察组4%Vs 利妥昔单抗组10%)的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4 度血小板减少症的发生率较低(观察组1%Vs 利妥昔单抗组[1%)。在接受美罗华/利妥昔单抗诱导治疗结束后B 细胞恢复患者中近一半的患者B 细胞水平恢复至正常水平需要12 个月或更多时间。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)在利妥昔单抗联合化疗方案的研究中，与单独化疗方案相比，3/4 度白细胞减少症(R-CHOP组 88%，CHOP 组79%, R-FC 组 23%，FC 组 12%)，嗜中性白细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP 组24%，CVP 组14%，R-CHOP 组97%，CHOP 组 88%, R-FC 组30%，FC 组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者嗜中性白细胞减少症持续时间无延长，且其发生率与感染和侵染的高发生率无关。

　　3-4 度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。在CLL 一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC 组患者和7%的FC 组患者报告了3/4 度贫血;分别有7%的R-FC 组患者和10%的FC 组患者报告了3/4 度血小板减少症。在复发/难治性CLL 的临床研究中，R-FC组3/4 度贫血不良事件的发生率为12%，FC 组为13%;R-FC 组3/4 度血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC 组为9%。

　　心血管事件

　　单药治疗-4 周治疗

　　治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中， 报告了3 或4 度心律失常(包括室性和室上性心动过速)和心绞痛。

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　两组3-4 度心脏疾病发生率基本一致。观察组中[1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤(1%)、心肌梗死(1%)、左心室衰竭([1%)、心肌缺血([1%)。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)

　　R-CHOP 试验中，R-CHOP 组(6.9%的患者)3-4 度心律失常发生率高于CHOP 组(1.5%的患者)，尤其是室上性心律失常(如：心动过速和房扑/颤)。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关,例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等(见【注意事项】)。其他的3和4 度心脏不良事件(如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现)在R-CHOP 和CHOP 组间没有观察到差异。

　　在CLL 患者中，3 度或4 度心脏疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC 组为4%，FC 组为3%;复发/难治性临床研究：R-FC 组为4%，FC 组为4%)。

　　IgG水平

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG 水平都低于正常范围的下限([7g/L)。之后，对照组的中位IgG 水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2 年治疗期间，IgG 水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降(2 年后为36%)。

　　精经系统不良反应

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)治疗期间，第一个疗程时R-CHOP 组具有心血管疾病危险因素的2%患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP 组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。

　　在CLL患者中，3度或4度精经系统疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%;复发/难治性临床研究：R-FC组为3%，FC组为3%)。

　　【禁忌】

　　非霍奇金淋巴瘤患者

　　已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

　　类风湿性关节炎患者

　　对处方中活性成分或任何辅料过敏者禁用。

　　严重活动性感染或免疫应答严重损害(如低g球蛋白血症，CD4 或CD8 细胞计数严重下降)的患者不应使用利妥昔单抗治疗(见【注意事项】)。

　　同样，严重心衰(NYHA 分类IV)患者不应使用利妥昔单抗治疗。

　　妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。

　　【孕妇用药】

　　妊娠

　　已知免疫球蛋白IgG 可通过胎盘屏障.

　　在猕猴中进行的发育毒性研究没有发现利妥昔单抗治疗具有子宫内胚胎毒性的证据。在研究中观察到母体动物暴露于利妥昔单抗时，其新生子代在出生后阶段出现B 细胞群缺失现象。在人类临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B 细胞水平的影响进行研究。尚未无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B 细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。

　　育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12 个月，应采取有效的避孕措施。

　　哺乳

　　尚不清楚乳汁中是否有利妥昔单抗排出。已知母体的IgG 可进入乳汁，因此利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。

　　【儿童用药】

　　利妥昔单抗应用于儿童的有效性和安全性尚未确定。

　　【药品相互作用】

　　目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。

　　慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响;而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。

　　类风湿性关节炎患者合用利妥昔单抗和甲氨蝶呤时，利妥昔单抗的药代动力学不会受到甲氨蝶呤的影响。

　　具有人抗鼠抗体(HAMA)或人抗嵌合抗体(HACA)效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

　　在类风湿性关节炎临床试验中，有373 例接受利妥昔单抗治疗的患者使用其他缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)进行了后续治疗，其中240 人接受了生物类DMARD 的治疗。患者在接受利妥昔单抗治疗时(在接受生物类DMARD 的治疗前)，严重感染的发生率为6.1/100 人年,而接受过生物类DMARD 治疗后的严重感染的发生率为4.9/100 人年。

　　【贮藏】

　　瓶装制剂保存在2～8℃。未稀释的瓶装制剂应避光保存。配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2～8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。

　　超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。

　　【生产厂家】

　　豪夫迈·罗氏有限公司