输注相关反应

　　单药治疗-4 周治疗

　　在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感(血管性水肿)、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC方案)

　　在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间， 12%的患者在第一个疗程出现了严重输注相关反应，之后的疗程中输注相关反应发生率明显降低， 至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。

　　感染

　　单药治疗-4 周治疗

　　利妥昔单抗导致了70%-80%的患者B 细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，356 例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生严重感染事件(3/4 度)，包括败血症。

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　美罗华/利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4 级感染。在2 年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。

　　来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后(见【注意事项】)。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)未观察到感染或侵染频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP 组发生率为12.3%，CVP 组为16.4%。R-CVP 治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP 组为4.4%。未报告危及生命的感染。

　　在R-CHOP 研究中，R-CHOP 治疗组2-4 度感染的总发生率为45.5%，CHOP 组为42.3%。R-CHOP组的2-4 度真菌感染发生率更高(R-CHOP 组4.5% Vs CHOP 组的2.6%);而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP 组2-4 度带状疱疹的发生率(4.5%)高于CHOP组(1.5%)。患者发生2-4 度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP 组55.4%和CHOP 组51.5%。

　　在CLL 患者中，3 度或4 度乙型肝炎(原发性和复发性)的发生率在采用R-FC 方案和FC 方案的患者中分别为2%和0%。

　　血液学事件

　　单药治疗-4 周治疗

　　4.2%的患者中观察到严重(3 和4 度)嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　利妥昔单抗组3-4 度白细胞减少症(观察组2%Vs 利妥昔单抗组5%)和中性粒细胞减少症(观察组4%Vs 利妥昔单抗组10%)的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4 度血小板减少症的发生率较低(观察组1%Vs 利妥昔单抗组[1%)。在接受美罗华/利妥昔单抗诱导治疗结束后B 细胞恢复患者中近一半的患者B 细胞水平恢复至正常水平需要12 个月或更多时间。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)在利妥昔单抗联合化疗方案的研究中，与单独化疗方案相比，3/4 度白细胞减少症(R-CHOP组 88%，CHOP 组79%, R-FC 组 23%，FC 组 12%)，嗜中性白细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP 组24%，CVP 组14%，R-CHOP 组97%，CHOP 组 88%, R-FC 组30%，FC 组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者嗜中性白细胞减少症持续时间无延长，且其发生率与感染和侵染的高发生率无关。

　　3-4 度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。在CLL 一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC 组患者和7%的FC 组患者报告了3/4 度贫血;分别有7%的R-FC 组患者和10%的FC 组患者报告了3/4 度血小板减少症。在复发/难治性CLL 的临床研究中，R-FC组3/4 度贫血不良事件的发生率为12%，FC 组为13%;R-FC 组3/4 度血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC 组为9%。

　　心血管事件

　　单药治疗-4 周治疗

　　治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中， 报告了3 或4 度心律失常(包括室性和室上性心动过速)和心绞痛。

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　两组3-4 度心脏疾病发生率基本一致。观察组中[1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤(1%)、心肌梗死(1%)、左心室衰竭([1%)、心肌缺血([1%)。

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)

　　R-CHOP 试验中，R-CHOP 组(6.9%的患者)3-4 度心律失常发生率高于CHOP 组(1.5%的患者)，尤其是室上性心律失常(如：心动过速和房扑/颤)。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关,例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等(见【注意事项】)。其他的3和4 度心脏不良事件(如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现)在R-CHOP 和CHOP 组间没有观察到差异。

　　在CLL 患者中，3 度或4 度心脏疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC 组为4%，FC 组为3%;复发/难治性临床研究：R-FC 组为4%，FC 组为4%)。

　　IgG水平

　　2 年的维持治疗(NHL)

　　诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG 水平都低于正常范围的下限([7g/L)。之后，对照组的中位IgG 水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2 年治疗期间，IgG 水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降(2 年后为36%)。

　　精经系统不良反应

　　联合治疗(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)治疗期间，第一个疗程时R-CHOP 组具有心血管疾病危险因素的2%患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP 组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。

　　在CLL患者中，3度或4度精经系统疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%;复发/难治性临床研究：R-FC组为3%，FC组为3%)。